N° 814 N° 263 ____ ___ ASSEMBLÉE NATIONALE SÉNAT CONSTITUTION DU 4 OCTOBRE 1958 DOUZIÈME LÉGISLATURE SESSION ORDINAIRE DE 2002 - 2003 ____________________________________ ____________________________________ Enregistré à la présidence de l’Assemblée nationale Annexe au procès-verbal Le 29 avril 2003 de la séance du 29 avril 2003 ________________________ OFFICE PARLEMENTAIRE D'ÉVALUATION DES CHOIX SCIENTIFIQUES ET TECHNOLOGIQUES ________________________ RAPPORT SUR L’IMPACT EVENTUEL DE LA CONSOMMATION DES DROGUES SUR LA SANTE MENTALE DE LEURS CONSOMMATEURS Par M. Christian CABAL, Député Tome II : Compte rendu de l’audition du 13 février 2003 __________ __________ Déposé sur le Bureau de l'Assemblée nationale Déposé sur le Bureau du Sénat par M. Claude BIRRAUX, par M. Henri REVOL, Président de l'Office Premier Vice-Président de l'Office __________________________________________________________________________________ Drogue - 2 - - 3 - Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et technologiques (OPECST) _________________________ « L’impact éventuel de la consommation des drogues sur la santé mentale de leurs consommateurs » _______________________ Jeudi 13 février 2003 - 5 - TABLE DES MATIERES Président de séance : Professeur Christian Cabal, député, Rapporteur de l’OPECST Intervenants : Pages Docteur Jayle Délégué interministériel de la lutte contre la drogue et la toxicomanie Professeur De Witte ......................................................................................... Université catholique de Louvain Professeur Tubiana.......................................................................................... Président de l’Académie nationale de Médecine Professeur Nordmann...................................................................................... Président de la commission sur l’addictologie de l’Académie nationale de Médecine Professeur Roques............................................................................................ Responsable de l’unité de recherche 266 de l’Inserm Professeur Costentin........................................................................................ Unité de neuropsychopharmacologie de la faculté de médecine de Rouen Professeur Mura .............................................................................................. Président de la société française de toxicologie analytique Professeur Mattéi............................................................................................. Ministre de la Santé Professeur Got.................................................................................................. Président de l’Observatoire des drogues et toxicomanies Docteur Zammit............................................................................................... Département de psychologie médicale de l’Université du Pays de Galles Docteur Nuss .................................................................................................... Hôpital Saint Antoine Professeur Shpilenya ....................................................................................... Directeur du centre de prévention de la drogue pour enfants et adolescents de St Petersbourg 10 15 23 30 37 47 51 62 77 87 92 106 - 7 - La séance est ouverte à 9h20, présidée par Monsieur Christian CABAL, député de la Loire, Rapporteur de l’OPECST. M. LE PRESIDENT. – L’Office parlementaire d'évaluation des choix scientifiques et technologiques qui est l’organisateur de cette journée et des différents rapports est un office commun Assemblée nationale et Sénat, présidé actuellement par Claude BIRRAUX. Claude BIRRAUX qui n’est pas avec nous, il est à Berlin, m'a demandé de vous accueillir en son nom pour cette journée d’audition qui, je l'espère, permettra d'aboutir à un certain nombre de conclusions au vue des discussions et interventions qui vont suivre. La procédure retenue aujourd'hui s'appelle une audition publique. Les rapporteurs des différents sujets, dont le nôtre aujourd'hui : « l’impact éventuel de la consommation des drogues sur la santé mentale de leurs consommateurs » procèdent à des auditions individuelles au cours de l’élaboration du rapport, puis à une audition publique plénière des différentes personnalités qui ont été entendues et de ceux qui veulent y apporter une contribution. Comme vous avez pu le constater, le rapport a été rendu public il y a quelques mois, sans que nous ayons pu procéder à une audition publique, car le calendrier de l'époque, notamment la tenue des élections présidentielles puis législatives, est venu modifier les habitudes et les procédures. Nous procédons à l'audition publique postérieurement à la publication du tome 1 du rapport ; les auditions d’aujourd’hui, les interventions, les contributions seront intégrées dans le cadre du tome 2 du rapport. L'objectif des rapports à l'Office n'est pas uniquement de faire le point sur une question d’ordre scientifique ou technologique, mais d’éclairer de futurs travaux parlementaires sur la modification de textes existants ou la préparation de nouvelles dispositions législatives. En l’occurrence, même si ce n’est pas le sujet de notre réunion aujourd’hui, il s'agit de réfléchir aussi aux données scientifiques qui permettront de faire évoluer le cadre législatif et éventuellement réglementaire concernant la question des toxicomanies. La nouvelle Assemblée nationale s'est saisie d'un texte qui a été voté définitivement la semaine dernière, après les navettes parlementaires, concernant la conduite automobile sous l'emprise des différentes drogues. Je ne sais si vous - 8 - en avez pris connaissance, cela fera peut-être l’objet de la discussion. Ce texte sera mis à votre disposition1. Ultérieurement sera envisagée, dans des formes à définir, une éventuelle modification de la législation qui remonte maintenant à un nombre d’années relativement important. Nous entendrons aujourd'hui une série d'interventions. Le Docteur Didier JAYLE qui a pu nous rejoindre, nouveau Délégué interministériel, présentera ses réflexions sur les effets et dangers des substances psychoactives et le cadre général. Le professeur de WITTE, au nom de l'INSERM, nous présentera les points de consensus tels qu’ils ont été établis dans le cadre de la présentation des études qui remonte maintenant à un peu plus d'un an. D’autres avis ont été formulés entre temps. Le Professeur TUBIANA et le Professeur NORDMANN nous feront part des travaux élaborés et présentés dans le cadre de l'Académie nationale de médecine. Nous aurons au terme de cette première présentation l'occasion de formuler un certain nombre de commentaires. Le second temps de la matinée comprendra les interventions des Professeurs ROQUES, COSTENTIN et MURA sur les mécanismes biologiques d’action sur le cerveau ; seront également évoquées les questions liées au dépistage chez les automobilistes. Après le déjeuner, nous reprendrons tôt dans l'après-midi. J’attire votre attention sur ce point pour que nous puissions être tous présents lors de l'intervention de Monsieur MATTEI qui, outre qu’il introduira l'après-midi, formulera un certain nombre d'avis autorisés sur la position du gouvernement en l'état actuel des choses. Le Docteur ZAMMIT ainsi que le Professeur SHPILENYA de Saint- Pétersbourg nous feront le point sur ce que l’on peut formuler comme avis au-delà de notre horizon hexagonal. Le Professeur GOT nous informera sur de nouvelles données ayant été formulées lors de la conférence de consensus récemment. Enfin, le Docteur NUSS nous permettra d’aborder plus directement certains aspects psychiatriques de ces consommations de substances et des interactions qu’elles provoquent. Ne sont pas inclus dans ce rapport les questions d’addiction à l’alcool et au tabac qui devraient faire l’objet d’un rapport distinct de l’Office 1 Cf annexe - 9 - parlementaire. Cette segmentation ne correspond pas à une volonté de principe de séparation des problèmes mais de répartition des responsabilités entre les rapporteurs. Pour des raisons techniques liées au renouvellement des assemblées, les rapports concernant l'alcool sont restés en attente mais je pense qu'ils seront repris prochainement car le cadre global des addictions ne peut être durablement segmenté pour bénéficier de l’approche la plus complète et la plus efficace qui soit. Voilà brossé très rapidement le cadre de cette audition publique que j’espère riche de suites potentielles sur le plan législatif et réglementaire. - 10 - INTRODUCTION DE LA JOURNEE M. LE PRESIDENT. – Je dois indiquer que Madame MAESTRACCI, la précédente responsable de la MILDT, avait largement apporté sa contribution à mon rapport. Je crois que nous pouvons de façon unanime remercier l'action qu'elle a conduite durant plusieurs années et les résultats obtenus. Je suis convaincu que Monsieur JAYLE sera capable de relever le flambeau et de développer encore plus son activité. Dr JAYLE. – Merci Monsieur le Président. J’espère que je saurai poursuivre la courageuse politique en matière de recherche que la MILDT a menée pendant quatre ans avec Nicole MAESTRACCI. La MILDT est un organe gouvernemental, interministériel, rattaché au Premier ministre, chargé de stimuler et coordonner l'action des pouvoirs publics en matière de lutte contre l'offre de drogues et de prévention des conduites de dépendance. Sachant que ce champ de l'action publique concerne près de vingt ministères, pour mener à bien cette mission indispensable mais complexe, la MILDT dispose de quelques crédits, insuffisants, interministériels, gérés par le ministère de la Santé. Grâce à Monsieur Jean-François MATTEI, nous avons pu avoir un budget constant : 40 M€ pour 2003 répartis entre les différents ministères concernés, les organismes de recherche et le milieu associatif, pour les encourager à mettre en place les actions et dispositifs innovants qu'il nous appartient d'évaluer et de développer. La MILDT, c’est également une équipe de 25 chargés de mission qui sont des cadres mis à disposition par les différents ministères qui font que la MILDT est un lieu où peut se confronter le point de vue des uns et des autres sur le sujet des drogues, aussi divers que vous l’avez décrit. Des chefs de projet départementaux relaient l'action de la MILDT au niveau des départements. C’est peut-être un petit souci qui ne concerne pas directement la recherche mais, actuellement, la déconcentration de la MILDT est faite soit au niveau des DDASS, soit au niveau des directeurs de cabinet des préfets, pour lesquels la drogue constitue souvent un dossier supplémentaire parmi beaucoup d’autres, ce qui nuit certainement au retour que nous pouvons avoir de l'action menée au niveau local. La MILDT anime une structure de coordination interministérielle pérenne qui est le Comité permanent interministériel de lutte contre la drogue et de prévention des dépendances qui permet de préparer et de mettre en oeuvre la politique gouvernementale en matière de drogue. - 11 - Compte tenu du très large éventail de disciplines qui sont concernées par le problème des drogues, il est indispensable de disposer des informations scientifiques les plus précises, les plus actuelles pour pouvoir mener à bien cette politique d’utilité publique. Les recherches dans ce domaine sont très dispersées entre des organismes de recherche nombreux (INSERM, CNRS, INRA, IRD, les pôles universitaires), et la MILDT s'est affirmée naturellement au fil du temps, grâce au travail de mon prédécesseur pour beaucoup, comme un lieu adapté pour stimuler et coordonner les efforts de recherche. Compte tenu du nombre de questions encore sans réponses sur le plan scientifique, la recherche qui était une priorité du précédent plan gouvernemental sera une priorité du prochain plan quinquennal, que le gouvernement m’a chargé d'écrire et de présenter pour le printemps prochain. Qu'est-ce qui est en cours, à l'initiative de la MILDT, en matière de recherche ? La MILDT essaie de stimuler les travaux sur les drogues des différentes équipes de recherche à travers un système d'appel d'offres annuel. Le fait que cet appel d'offres soit annuel est très important car c’est une espèce de moment bien repéré par les équipes de recherche, ce qui leur permet de réfléchir, de se préparer pour déposer leur projet au moment où l'appel d'offres est lancé. Cet appel d'offres annuel est réalisé en collaboration avec l’INSERM. Un collège scientifique de grande qualité présidé par le Docteur Jean- Paul TASSIN, du Collège de France, assure le suivi et l’évaluation de ces différents programmes de recherche. Au total, 86 projets de recherche ont été financés ces trois dernières années, dont 33 en neurosciences, 9 seulement en recherche clinique, 44 en sciences sociales et en santé publique. Les 9 projets de recherche clinique ont explicitement un lien entre troubles mentaux et dépendance aux drogues. Parallèlement à cet appel d'offres, la MILDT a commandé à l'INSERM des expertises collectives, qui ne sont pas des études, mais des bilans des connaissances sur un thème donné à partir de la littérature mondiale. Parmi ces expertises collectives, deux ont trait à l'alcool, l’une sur les bénéfices et les risques de l'alcool sur la santé qui a été publiée, une autre qui sera rendue publique le mois prochain sur les risques sociaux liés à l'alcool. A noter également une expertise sur le cannabis qui a beaucoup fait parler d'elle, qui est remarquable mais qui, comme tous les documents, a été - 12 - présentée par les médias de manière extrêmement diverse. Si on lisait trois quotidiens du matin, on avait l'impression d'avoir à faire à trois expertises différentes, et je ne parle pas des quotidiens du soir ! Enfin, une expertise sur les effets délétères de l'alcool sur la santé mentale qui n'est pas au centre de cette journée. Permettez-moi de faire un court développement sur les relations entre santé mentale et cannabis. Certes, c'est un sujet un peu à la mode. Il faut dire que des études récentes menées en Suède et en Australie nous interrogent sur les liens qui peuvent exister entre cannabis et schizophrénie. Déjà, l'expertise collective INSERM avait montré que l'association d’une schizophrénie à un abus de cannabis se caractérisait par des troubles plus précoces, par une plus grande désinsertion sociale, des risques de dépression et de suicide plus élevés. Par ailleurs, dans la même expertise, il était fait état de certaines études qui montraient que certains malades trouvaient à travers l'usage de cannabis ou d'autres toxines un certain contrôle de l'angoisse. Nous pourrions nous interroger : la drogue est-elle un médicament ? Dans ce cas précis, on peut en douter ou en tout cas c'est certainement un mauvais médicament, et il apparaît clairement dans l'expertise que le cannabis non seulement peut entraîner des états psychotiques aigus du type bouffées délirantes dont il sera certainement question ce matin, mais qu'il peut aussi révéler, ou majorer, une fragilité schizophrénique. Dans la mesure où la consommation de cannabis en France, en Europe, aux Etats-Unis augmente considérablement, ses effets qui sont relativement peu fréquents deviennent un vrai problème de santé publique qui nous interpelle. Je crois qu'il faut absolument continuer, renforcer les travaux de recherche car la vérité en sciences ne vient pas d'une seule étude mais d'une multiplicité de travaux de recherche qu'on peut comparer, analyser afin de pouvoir avancer dans la connaissance et mener les politiques publiques les plus adaptées. Je ne suis pas un spécialiste ni des neurosciences ni des liens entre santé mentale et problèmes de drogue, aussi je ne me lancerai pas dans un développement sur d'autres produits, mais il est clair que les liens entre ecstasy et santé mentale seront et sont déjà un problème qu'on se pose, qui est extrêmement sérieux. Les drogues de synthèse sont peut-être le fléau de demain car il est évident que, pour les trafiquants, il est beaucoup plus facile de vendre et distribuer des drogues de synthèse fabriquées dans des petites usines artisanales dans les grandes villes européennes que de faire cultiver du pavot en Afghanistan, de - 13 - traverser huit frontières avec tous les risques qu'ils encourent, et de les distribuer sur le marché. Ce problème de drogues de synthèse dont de nouvelles apparaissent tous les mois est un véritable défi que nous aurons à relever. Bien entendu, les difficultés sont encore plus grandes quand on sait que les polyconsommations sont de plus en plus fréquentes et que les travaux qu'on peut faire sur telle ou telle substance doivent également être conduits sur les associations de plusieurs produits entre eux, qui ont à l'évidence des manifestations pathologiques conséquentes beaucoup plus importantes, majorées quand il y a ce contexte de polyconsommation. Il est donc indispensable de développer les recherches, cliniques bien sûr, et nous comptons avoir un rôle incitatif dans ce domaine, mais également les recherches en neurosciences, en neurobiologie. Ces recherches doivent être menées en France. Je souhaiterais qu'il y ait également des programmes de recherche développés au niveau européen et pouvoir arriver à créer des réseaux de recherche entre la France, l'Allemagne, l'Espagne, qui commencent un peu à émerger mais pour lesquels il faut faire plus d'effort pour que les équipes travaillent ensemble. Je terminerai en vous disant que vous pouvez compter sur moi pour que la MILDT poursuive dans cette voie dans laquelle elle s'est engagée car c'est la seule façon à mes yeux d'apporter aux pouvoirs publics cet éclairage multidimensionnel sur la question des drogues. Il appartient ensuite au gouvernement et au parlement de se saisir de cet éclairage pour arrêter, dans une totale liberté de choix, les priorités législatives de l'action publique dans ce domaine. A cet égard, permettez-moi d’émettre le voeu que les difficultés budgétaires actuelles ne nous contraindront pas à opérer des choix drastiques, ni en 2003 ni en 2004, qui iraient à l'encontre de cette approche multidimensionnelle des problèmes des drogues pourtant si utile à l'information des pouvoirs publics. Je vous remercie. M. LE PRESIDENT. - Merci Monsieur JAYLE. Pour rebondir sur les questions budgétaires, il est évident qu'on ne peut aboutir à des résultats suffisamment satisfaisants si on ne dispose pas de moyens financiers au plan national et au plan européen. Les actions de recherche mises dans les PCRD sont très orientées vers les sciences dures à application industrielle, beaucoup moins sur les sciences humaines et peu sur la médecine, ce qui est regrettable. - 14 - Au niveau du budget national, l'effort de recherche est significatif, bien entendu, mais considéré par beaucoup de nos collègues comme insuffisant. En tant que rapporteur du budget de la recherche, je ferai partager le plus largement possible cette réflexion au niveau du ministre de la Santé qui sera avec nous tout à l’heure, mais aussi auprès de Madame HAIGNERE qui coordonne l'action de recherche. Devant un problème de cette ampleur, avec des incidences aussi profondes quantitativement et qualitativement, on ne peut que regretter les insuffisances budgétaires de notre pays au plan national, surtout quand on compare avec les moyens financiers dont disposent les Américains, pas loin d'un milliard de dollars dans ce domaine. Nous ne sommes pas à la hauteur des enjeux. Là aussi, il faut que les choses avancent progressivement. Nous allons entendre les différents intervenants de cette première partie. Nous ouvrirons la discussion sur ce premier thème après les trois interventions qui suivent. - 15 - TABLE RONDE N°1 : LES POINTS D’ACCORD ENTRE LES SCIENTIFIQUES M. LE PRESIDENT. - Je donne la parole à Monsieur Philippe de WITTE qui va nous présenter l’expertise collective de l’INSERM et peut-être audelà quelques informations complémentaires. Auparavant, je voudrais rappeler un point. La plupart d'entre vous connaissez l'Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques, mais on m'a posé la question de l’origine de la saisine des rapports. La saisine est d'origine parlementaire, aussi bien à l’Assemblée nationale qu’au Sénat. Cela faisait déjà plusieurs années qu'un certain nombre de parlementaires avaient souhaité que l'Office parlementaire se penche sur les addictions en général, les drogues illicites en particulier. Ce sont ensuite les bureaux de l'Assemblée et du Sénat ou les commissions permanentes qui retiennent ou non les thèmes proposés car la capacité de l'Office est limitée à une petite dizaine d'études annuellement, ce qui finalement est peu eu égard à l'ensemble des problèmes scientifiques et technologiques. Pr de WITTE. -. J’ai été très impressionné par ce que le Docteur JAYLE vient de dire. En fait, c’était une introduction, cela m’a paru être une conclusion fort appropriée à notre journée et j'ai beaucoup apprécié la clarté et la sagesse des propos, ce qui est souvent rare dans nos milieux, je tenais à le souligner. Je suis fort honoré d'être parmi vous. La science est une activité humaine et, comme toutes les activités humaines, elle a ses grandeurs et ses petites misères et surtout pour des sujets sensibles comme sont l’addiction et la dépendance aux substances. Il est très difficile, même pour un scientifique, de se frayer un chemin (c’est pourquoi j’ai aimé la clarté du docteur JAYLE) dans ce qui est et ce qui devrait être, c'est-à-dire ce que nous mettons comme a priori dans une recherche même quand elle se dit scientifique. Souvent, nous sommes pris en otages en tant que scientifiques pour des choses qui ne sont pas nécessairement la réalité. S’agissant des substances addictives, voilà un sujet de société important et très sensible pour nos sociétés de l'hémisphère nord. Je vais essayer d’établir quelques bases sur lesquelles je crois personnellement qu’un consensus tend à se dégager, puisqu'en science, comme dans toutes les activités humaines, il - 16 - n'y a pas de record absolu, on n'est pas aux jeux olympiques, c'est toujours un ensemble de consensus, de faisceaux, de données qui s'amassent dans un sens plutôt que dans un autre. On pourra toujours trouver une donnée allant dans le sens contraire mais elle sera unique par rapport à une masse de données qui va dans l'autre sens. J'ai toujours établi ce genre de consensus. Vous voyez, je prends des gants, ce n'est pas facile. J’essaierai d'être le plus clair possible, peut-être en simplifiant de temps en temps, pour qu'on se comprenne bien. Dans les substances addictives, il faut voir deux versants alors que bien souvent on ne voit que celui des substances addictives en oubliant l'autre. En fait, quand une substance a une action sur le cerveau, il y a toujours deux voies. Une première voie est l'accrochage de cette drogue au niveau du cerveau. Cet accrochage qu'on appelle aussi « renforcement positif », qui est le pourcentage d’attrait de cette drogue, sera fort, moyen ou peu élevé, et ceci dépendra essentiellement d'un neurotransmetteur cérébral important qui est la dopamine. L’autre voie, quand on prend des drogues qui n'ont pas nécessairement un attrait ou qui ont un attrait important, consiste à continuer à prendre la drogue pour éviter tout le bagage d’aspect négatif qui surviendra lorsqu'on arrêtera la substance, même si elle n'induit pas un attrait important. C’est l’autre partie, c’est le renforcement négatif qu’on appelle sevrage quand il est clair et net, mais ce n’est pas toujours clair pour toutes les substances, il n'y a pas de sevrage clair pour toutes les substances. Néanmoins il existe, on continuera à prendre la substance non pas pour son attrait mais uniquement pour éviter tous les aspects désagréables qui peuvent survenir, et là c’est autre chose qui entre en jeu, ce n’est plus la dopamine mais les acides aminés, excitateurs et inhibiteurs avec le GABA pour l’accrochage des benzodiazépines et surtout le glutamate. Actuellement, il y a un faisceau de plus en plus important pour accorder à ce glutamate, acide aminé excitateur du système nerveux central, un impact important dans ce sevrage et le renforcement négatif. Au niveau du cerveau, on retrouvera l'accrochage et le sevrage. Ce sont des zones complètement différentes du cerveau qui gouvernent ces deux aspects des substances addictives. A l'échelle animale, les dimensions de ces zones cérébrales sont différentes. Chez l'être humain, le cortex frontal prend beaucoup d’importance, il gouverne la stratégie cognitive globale de notre comportement. - 17 - L'important est l’hippocampe, notre mémoire spatiale. Quand vous avez l'habitude d'aller dans un endroit, vous ne réfléchissez plus, c'est votre mémoire spatiale qui intervient. Elle intervient peu concernant les drogues, du moins pour l'amorçage et le sevrage, interviennent surtout les noyaux amygdaliens du cerveau et surtout la partie baso-latérale. C’est crucial, c'est la mémoire émotionnelle. Toute stimulation ou tout acte que les mammifères, hommes et animaux, captent ou émettent est empreint d'une certaine couleur qui dépend de tout votre passé stocké dans votre cerveau, et l'amygdale mettra toujours en présence, que vous le vouliez ou non, à toute stimulation qui arrive ou tout acte que vous émettez une couleur positive, négative, neutre, moyenne. La mémoire émotionnelle est capitale car elle colorera tout ce que l'on fait et tout ce que l’on regarde, automatiquement, selon le passé stocké. L'émotion va passer à l'action. L'action au niveau des rongeurs s'étudie par le noyau Accumbens, il y a un passage de l'émotion vers la motivation (vouloir faire quelque chose, on ne le fait pas nécessairement) et de la motivation à l’action par le système moteur. L'accrochage, le renforcement négatif et tout le cortège du retrait de l’alcool sont gouvernés par des zones différentes au niveau du cerveau. L'accrochage, c'est cette petite boucle VTA à côté de la substance DA qui est le lieu d'origine des cellules dopaminergiques et qui est une stimulation dopaminergique du noyau Accumbens. Chaque fois que quelque chose d’agréable (nourriture, drogues, performances agressives, sexuelles ou autres) établit un certain plaisir, un agrément au niveau du cerveau, l'accrochage dépendra de cette dopamine libérée au niveau de l’Accumbens Certaines drogues rechercheront de manière spécifique cette stimulation bien précise venant du VTA vers l’Accumbens Si cet accrochage est important, un sillon sera creusé et, plus il sera creusé, plus il sera difficile d’en sortir, c'est-à-dire d’aller ressourcer le cerveau de nouvelles émotions pour établir de nouvelles motivations, de nouveaux comportements. Le défi majeur concernant toutes les drogues est d’avoir accès à cette mémoire émotionnelle. On est frappé quand on voit des alcooliques ou des personnes sous amphétamines, de manière profonde, par cette pauvreté émotionnelle. C'est le plus difficile. C'est le défi des thérapies d'essayer de faire ressurgir cette mémoire émotionnelle et ces nouvelles émotions. Tout ce qui monte du cerveau est plutôt dopaminergique et tout ce qui descend de la mémoire émotionnelle vers la motivation, de la motivation vers le - 18 - système moteur est gouverné par les acides aminés et plutôt le glutamate. C’est capital. On retrouve la boucle renforcement positif et la boucle renforcement négatif, totalement différentes, gouvernées par des zones différentes du cerveau. Voyons le renforcement positif, l’attrait. On peut le mesurer clairement par la dopamine. On peut le mesurer par des techniques appropriées, la microdialyse. Chez l’animal, sur des cellules, in vivo, on peut mesurer cette libération de dopamine dans ce noyau précis qu’est la VTA ou Accumbens, donc dans cette boucle de renforcement positif. On peut mesurer, quantifier l’attrait, savoir si une drogue présentera un accrochage fort, moyen, faible ou absent de manière claire. Je ne parlerai pas de toutes les drogues, ce n’est pas possible, mais je ne suis pas légiste. Pour moi, quand on parle de nicotine, d'alcool, d’ecstasy, de cannabis, ce sont des substances addictives, je ne les range pas en drogues dures ou drogues douces, ce sont des choses qui me sont très difficilement compréhensibles et je n'aurai pas la même catégorisation que celle qu’aura le juriste. J'ai pris comme exemple les drogues classiques : nicotine, cannabis, substance active, héroïne et MDMA (ecstasy). La quantité de dopamine que libèrent ces drogues est différente d’une substance à l’autre. Pour l’alcool, elle est faible (20 % à 30 % de dopamine), l’accrochage de l’alcool sera faible. N'oublions pas que ce n'est qu'un pan du renforcement positif, il y a l'autre pan qui est peut-être différent. Pour le cannabis, l’accrochage est moyen (40 %), un peu plus que l’alcool. Avec l’héroïne, cela devient plus sérieux en termes d’accrochage : 75 %. C'est un accrochage fort. Avec la nicotine, il est de 120 %. Pour moi, c'est une drogue dure en termes d'accrochage. Pour l’ecstasy, il y a très peu de données sur la dopamine libérée. En dose unique, il y a peu de dopamine libérée. Peter KALIVAS donne pendant 8 jours une dose moyenne d'ecstasy et mesure la libération de dopamine. A la première dose, il ne voit rien de particulier. Ce n'est qu'après un certain nombre de doses qu’il observe une augmentation de 250 % de dopamine. Il y a là une sensibilisation de l'accrochage. L’accrochage est très faible à la première dose et il s'accentue au fur et à mesure des prises de doses. C’est une donnée importante. Les pourcentages d’augmentation de dopamine sont les suivants : - 19 - Pour l’alcool, il est moyen faible mais n’est pas nul (30 %). Pour le cannabis, il est moyen (45 %). Pour l’héroïne, il est fort (75 %). Pour la nicotine, il est très fort (100 %). Pour la MDMA, il est très faible en prise unique et très fort en prises répétées (150 %). Ceci nous donne une idée de l'accrochage qu’une drogue peut avoir. Cela signifie que si vous prenez une fois une drogue telle que la nicotine ou l’héroïne, l’accrochage est immédiat et très fort. Automatiquement, la deuxième prise suivra la première très rapidement. Ceci n’est pas le cas pour l’alcool et le cannabis. Soit on peut rester à des doses modérées et ne pas avoir d’accrochage, soit on peut établir autre chose, que nous verrons par la suite, mais l'accrochage est faible. Ce qui est important pour l'avenir d'une drogue, d'une substance mise sur le marché, c’est son artificialité, lorsque les industries pharmaceutiques commencent à établir des similaires de drogues naturelles. Evidemment, on a un impact plus fort et on peut augmenter le dosage. Ceci dépendra de la liaison directe d’une drogue avec la dopamine. Ce chemin peut être immédiat, direct sur le récepteur dopaminergique ou peut être plus ou moins indirect. Si le chemin est plus ou moins indirect, l'accrochage sera d'autant moins fort, et inversement, si le chemin est direct, l'accrochage sera fort. L'alcool n'a pas de récepteur spécifique, c’est comme l'eau. S'il y a une action sur la dopamine, elle n'est pas directe, c'est pourquoi il y a un accrochage faible. Le ^9THC qui est la substance psychoactive du cannabis possède un récepteur central (CB1) qui lui est spécifique, qui n'a rien à voir avec d'autres substances. Ceci veut dire que si naturellement le cannabis présente un accrochage faible, on peut extrapoler que lorsque l'industrie se mettra à faire du THC artificiel, il pourra y avoir un accrochage différent. Lorsque je demande à mes collègues de la gendarmerie quel est le dosage des prises de cannabis, ils me disent voir d'année en année du cannabis « OGM », il est génétiquement de plus en plus sélectionné pour inclure de plus en plus de ^9THC. On peut extrapoler que si l'industrie pharmaceutique se met à faire des substances artificielles -c'est le cas-, il y aura un accrochage plus important. L’héroïne est un récepteur µ, récepteur à morphine opioïde, qui lui a un impact direct sur les cellules dopaminergiques. - 20 - La nicotine a également un récepteur direct qui est le récepteur cholinergique nicotinique, qui a également un impact direct sur les cellules dopaminergiques. Le MDMA n'a pas de récepteur propre mais il agit sur la recapture de la dopamine et de la sérotonine, et il a donc une action encore plus importante sur la dopamine. Le fait d'avoir un récepteur spécifique ne doit pas être négligé. On utilise un autre indice comportemental du degré d'accrochage qui est très fiable, c’est une combinaison des deux : - l'auto-administration : si un animal s'auto-administre de la drogue dans le cerveau, cela veut dire que cette drogue présente pour lui quelque chose d’excessivement positif ; - le conditionnement à l’environnement : lorsqu’on injecte une substance toujours dans un même environnement, après X injections, on place l'animal dans un environnement où il a le choix entre l'environnement où il a reçu la drogue et un autre environnement, s’il choisit celui où il a reçu la drogue, il y a un renforcement positif induit parce qu’il y a association. C’est un conditionnement pavlovien entre l’environnement et les effets que produit la drogue. Quand des drogues font que l'animal ne choisira pas l’environnement où il reçoit la drogue mais un autre environnement, on considère alors qu'il y a aversion induite par la drogue. Le classement est un peu différent de celui du juriste. Deux drogues ne produisent ni d'auto-administration ni de conditionnement à l’environnement, l’alcool et le cannabis. En revanche, produisent une auto-administration et un conditionnement à l’environnement la nicotine, l’héroïne et l’ecstasy (chez le singe). On peut très bien avoir un renforcement positif faible, très faible et avoir un renforcement négatif fort -l’arrêt de certaines drogues peut être intolérable. Un couple indissociable est l’alcool et la nicotine : quand l’un diminue l’autre augmente. Dans les services de sevrage à l’alcool, on augmente la nicotine. Cela marche à merveille. Ce sont deux drogues faites l'une pour l'autre incontestablement, elles s’entendent toute la vie. Comme dans toutes les pièces de boulevard, un intrigant vient s'installer, si bien qu’ils font ménage à trois, cela fonctionne très bien, c’est le - 21 - cannabis. De plus en plus d’études montrent que le cannabis et l’alcool sont étroitement liés. Chez l’animal, le cannabis induit une prise d'alcool plus exagérée. Les deux sont intimement liés, le cannabis induira une prise d’alcool. C'est pourquoi les trois, notamment par l'intermédiaire de ce glutamate, font ménage de manière merveilleuse. Quand vous donnez du cannabis, il y a augmentation d’alcool. Le cannabis est fumé, comme la nicotine, vous augmentez en même temps l'accrochage à toutes ces drogues. Il y a là une complicité neurobiologique merveilleuse, c'est le paradis d’entente conjugale. Avec l'ecstasy, on est dans le domaine des drogues artificielles. On se braque sur le cannabis, oui, c’est important, mais l’ecstasy est notre cocaïne, c'est la cocaïne européenne. Les Etats-Unis ont le problème avec la cocaïne, visiblement la cocaïne marche moins bien en Europe qu'aux Etats-Unis mais, l’ecstasy est un problème qui devient gigantesque. N’oubliez pas que la moyenne d’âge de prise de pilules d’ecstasy est de 13 ans, et cela diminue d’année en année (16 ans il y a cinq ans). C’est une moyenne, ce qui signifie que des enfants de huit ans prennent de l'ecstasy. Les scientifiques sont étonnants. Parfois ils devraient suivre ou faire des cours d'éthologie appliquée. Voilà une molécule qui semble évidente, c’est une amphétamine légèrement modifiée, on pouvait suspecter il y a quelques années que les chercheurs focaliseraient leur attention sur cette structure amphétamine. En fait, les premiers déficits observés ne sont pas de type amphétaminique mais de type sérotoninergique. Je vous présente l’étude de l’équipe de HATZIDIMITRIOU à l’hôpital de Baltimore. Il donne à des singes certaines quantités. Si vous voulez comparer à l'être humain, c'est nul. Si vous voulez faire une courbe dose/mort, c’est l’idéal mais on ne parle pas de la même chose. Il donne deux fois 5 mg par jour de MDMA pendant quatre jours. Ce sont des quantités gigantesques. La moitié de son échantillon meurt. L'autre moitié résiste, il n’y a plus de sérotonine deux semaines après et, sept ans après, il n’y a pas de récupération totale. Chez l’homme, une tablette de MDMA contient plus ou moins 100 mg. Pour 70 kilos, cela correspond à 1,43 mg par kilo par tablette. Nous sommes loin de deux fois 5 mg par jour donnés au singe. Néanmoins, il ne faut pas négliger les modifications neurochimiques qui interviennent. Dans la littérature, les études cliniques indiquent jusqu'à aujourd'hui, avec parfois des médications appropriées, qu’il n'y a pas d'irréversibilité. Une réversibilité des effets est possible mais cela prend parfois - 22 - beaucoup de temps. Néanmoins, il y a immédiatement après prise d'ecstasy une perte sérotoninergique passagère. Il faut se focaliser sur cette modification neurochimique dopaminergique. Pourquoi ? L’amphétamine, de manière générale, est un des meilleurs attaquants du stress. Par ses radicaux hydroxyles, c’est le meilleur destructeur des cellules cérébrales dopaminergiques. Le problème est le suivant et à nouveau les chercheurs feraient bien de faire un peu d’éthologie appliquée : le parkinsonisme est une destruction progressive de ces neurones dopaminergiques au niveau de la substance noire en particulier, mais ceci apparaît après environ trois quarts de perte. Il faut attendre énormément de temps avant que les dégénérescences ne s'aperçoivent de manière comportementale et quand il est un peu trop tard. Par ailleurs, je défie quiconque de me montrer comment un animal à quatre pattes se présentera en tant que parkinsonien. Même le singe ne passe pas sa vie à deux pattes. Si on veut étudier le parkinson en étudiant ce qui se passe chez les rongeurs, on se trompe de manière fulgurante. Evidemment, on n'a jamais aperçu de syndrome parkinsonien chez le rat, chez le cochon d’Inde et même chez le singe qui passe sa vie à quatre pattes par rapport à l’homme qui a une station debout permanente. Si l’on veut étudier le parkinson, c’est chez l’homme qu’il faut l’étudier. Chez l’animal, on possède peu de données. C'est pourquoi on ne s'est pas aperçu de ces lésions amphétaminiques dues à l’ecstasy qu'on commence à voir avec des parkinsoniens précoces. Le problème de l’amphétamine et de l’ecstasy est que cela met du temps. Que dire des modifications structurelles comme le pruning ? Il n'y a pas actuellement de données qui établissent un consensus. Le pruning est l’élagage progressif du système nerveux central et de certains de ses neurones. Il n’y a pas actuellement de modifications structurelles et de consensus dans ce sens concernant l’ecstasy. L'irréversibilité est observée actuellement dans 50 % des recherches. On ignore totalement l'effet de prise prénatale. Il ne faut pas oublier que l’ecstasy est souvent pris par des jeunes, on ne connaît rien des effets périnataux, du moins chez l'homme. Je voudrais terminer en vous disant que ce qui est important pour toutes les drogues, c’est de voir à la fois l'impact immédiat et les effets aigus. Sur le système nerveux central, il peut y avoir une action immédiate. Le plus important mais le plus difficile à étudier, ce qui met le plus de temps, ce sont tous les phénomènes de neuro-adaptation qui camoufleront les effets. On verra peu d’effets, il faudra attendre très longtemps. Bien souvent, ce n’est qu’au niveau du sevrage qu'on voit apparaître ces neuro-adaptations et pas avant. - 23 - Pour finir, pour la presse, je dirai que communiquer n'est pas savoir. Nous appartenons de plus en plus à un monde de communication, le pouvoir des idées appartient à ceux qui communiquent mais ce ne sont pas toujours ceux qui savent et le public prend pour savants ceux qui communiquent. M. LE PRESIDENT. - Merci de ces commentaires plus généraux que la partie initiale de votre présentation qui a été très captivante. Pr TUBIANA. - Après ce brillant exposé de Monsieur de WITTE, ma tâche sera plus modeste, elle sera d’essayer de mettre en perspective la place des substances addictives dans la santé. Je serai donc amené à vous parler de la santé en France. Je me fonderai sur les travaux du Haut comité de la santé publique puis sur le rapport qu’à la demande du président de la République l'Académie de médecine a préparé en 2001-2002 sur la santé en France et la prévention2. Si on regarde la santé en France, on est immédiatement frappé par un contraste qui peut s'exprimer en quelques chiffres. La longévité des femmes en France est l'une des meilleures au monde : 83 ans d'espérance de vie, chiffre qui n’est dépassé qu'au Japon. Pour les hommes, la situation est nettement moins bonne que pour les femmes car elle est en France de 75 ans, chiffre honorable mais plutôt dans la limite basse. Au total, elle est de 79 ans tous sexes réunis, cela nous place dans la moyenne de l'Europe et des pays industrialisés. En contraste, il existe une grande variabilité, nous constatons qu'en France nous avons un record de différence dans l'espérance de vie des hommes et des femmes (7,5 ans), et aussi malheureusement un record dans l’espérance de vie entre les manoeuvres et les cadres supérieurs ou entre les manoeuvres et les instituteurs (8 ans). Il y a d’autres données inquiétantes et le problème essentiel est de savoir l’origine de ces points faibles. En comparant par tranche d'âge la France aux autres pays, nous constatons qu'avant 15 ans, la France est un des pays où la mortalité est la plus faible ; nous sommes dans une très bonne situation. Après 60 ans, la France est peut-être le pays où la santé est la meilleure. A cet âge, il y a encore une espérance de vie très longue, de l'ordre de 25 ans, ce qui est exceptionnel dans le monde. Nous avons une situation excellente avant 15 ans, excellente et après 60 ans, donc dans les gammes d'âge où l'organisme est le plus fragile, ce qui donne à penser que les soins, l'environnement, la qualité des aliments sont satisfaisants. 2 Tous deux publiés dans le bulletin de l’Académie de médecine en 2002 - 24 - Entre 15 ans et 30 ans, le taux de mortalité est d’environ 50 % supérieur en France aux autres pays de l’Union européenne. C'est quelque chose d'extrêmement inquiétant. Les analyses statistiques ont très facilement mis en évidence que cette surmortalité est liée à cinq facteurs bien identifiés : le tabac, l’alcool, les déséquilibres alimentaires qui se traduisent essentiellement par l'obésité ou le surpoids, les accidents et les suicides. Ces cinq facteurs sont liés à des comportements. Ainsi la situation sanitaire en France est caractérisée par d'excellentes conditions générales et des comportements aberrants qui expliquent cette surmortalité dans cette zone d'âge 15 ans/50-55 ans. Tous ces comportements, qu'il s'agisse des comportements alimentaires, des drogues ou des imprudences sur la route, commencent pendant l’adolescence et ceci touche tous les secteurs de la société. Les jeunes français des deux sexes, entre 15 et 30 ans, dans l’Union européenne, sont les recordmen pour le tabac (nous sommes le pays où à 20 ans on consomme le plus de tabac dans l’Union européenne) mais également l’alcool, les accidents de circulation, la consommation de somnifères ou de psychotropes et de cannabis, ce qui est un indice de mauvaise santé mentale. Les taux de suicide, d’accidents, de contamination par le virus HIV sont parmi les plus élevés de l’Union européenne. Mon collègue NORDMANN parlera du cannabis tout à l’heure mais nous assistons en France à une augmentation extrêmement rapide depuis quelques années de sa consommation. Nous sommes l’un des pays de l’Union européenne où la consommation de cannabis a le plus fortement augmenté au cours de ces dernières années. Pour tous ces comportements, nous retrouvons des caractéristiques communes. Plus on appartient à un milieu socio-économique défavorisé, plus la consommation d'alcool, de tabac, le déséquilibre alimentaire sont défavorables. L'obésité infantile est deux fois plus fréquente dans les zones à éducation prioritaire que dans les autres. Il y a une corrélation étroite entre tous ces comportements. Les problèmes du tabac ou de l’alcool ou du cannabis sont tous liés. C'est un problème de comportement des adolescents caractérisé par une indifférence à la santé et une indifférence aux prises de risque ; autrement dit, un enfermement dans l'instant présent et une incapacité à se projeter dans l'avenir. On sacrifie l'avenir pour des satisfactions immédiates, et ceci est d'autant plus marqué qu'on appartient à un milieu socio-économique plus défavorisé. On note aussi des variations importantes selon les régions en France : dans certaines, les comportements défavorables sont moins répandus (Languedoc- Roussillon), et dans d'autres la situation est particulièrement grave (Nord). - 25 - Je vais centrer mon exposé sur le tabac, parce que le tabac est un bon exemple que l'on peut suivre l’évolution de la situation avec deux critères : d'une part les ventes dans les bureaux de tabac que nous connaissons de mois en mois et, d'autre part le taux de cancer du poumon, qui est un cancer lié uniquement au tabac et qui permet de savoir comment les gens ont fumé vingt ou trente ans auparavant. On a observé une augmentation extrêmement rapide de la consommation de cigarettes en France entre 1945 et 1975. En 1976, le vote de la loi VEIL l’a stabilisé. Puis nous assistons à une décroissance à partir de la loi EVIN en 1991. Ceci met en évidence une constatation importante, c'est que cette malédiction est réversible avec la volonté politique, on peut lutter. Ainsi, l'augmentation des drogues (légales ou illégales), des accidents, des accidents de la route, les déséquilibres alimentaires n’est pas une fatalité qui touche la France et de façon plus générale les pays latins. Elle est due à un manque de volonté politique pour lutter contre. Si on veut, on peut. Malheureusement, nous n'avons pas voulu depuis quinze ans et nous en voyons les conséquences. Suite au vote de la loi EVIN, nous avons enregistré une diminution nette de 12 % à 14 % de la consommation. Cette baisse est essentiellement liée à un facteur : l'augmentation du prix. De toutes les dispositions de la loi EVIN, la seule qui ait vraiment eu une efficacité, comme l'ont montré les analyses, est l'augmentation du prix. Les autres dispositions de la loi comme l’interdiction de fumer dans les lieux publics ont été littéralement bafouées faute de volonté politique. L'évolution des différents types de cancer en France est clairement dominée par : l'augmentation vertigineuse de la fréquence des cancers du poumon avec une stabilisation chez l'homme depuis environ 1985 (cela n'augmente plus) ; une stabilité puis une diminution régulière depuis 1975 du cancer des voies aérodigestives supérieures (pharynx, larynx, bouche) alors que c'était le cancer le plus tueur en France. Cette baisse est due à la diminution de la consommation alcoolique. La politique anti-alcoolique a eu des effets bénéfiques qui malheureusement depuis cinq ans se sont estompés, non seulement il n'y a plus de baisse de la consommation alcoolique mais actuellement chez les jeunes, elle semble en augmentation alors que la consommation tabagique est restée stable de 1997 à 2001. Un critère simple pour suivre ces phénomènes est la mortalité par cancer en France de 1950 à 1999. La France enregistre un record de fréquence de mortalité par cancer dans l'Union européenne chez les hommes entre 35 et 69 ans. - 26 - L'augmentation a été régulière, puis nous avons assisté à une stabilisation et enfin, depuis une décennie, nous enregistrons une décroissance de la fréquence de mortalité par cancer chez les hommes. Chez les femmes, la situation est excellente, nous avons un des taux de mortalité par cancer les plus faibles en Europe et dans le monde ; on observe une diminution régulière depuis 1950. Examinons maintenant les cancers dus au tabac (poumon, vessie, pancréas, etc.). Chez les hommes, leur fréquence a augmenté jusque vers 1990 et diminue légèrement depuis. Le taux de mortalité est de 200/100 000 par an, taux extrêmement élevé. Le tabac est à l’origine de la moitié des morts par cancer entre 35 et 69 ans. Nous avons une situation dramatique pour le tabac mais qui tend néanmoins à s'améliorer très lentement. Concernant les femmes, la mortalité par cancer dû au tabac était très faible mais commence à augmenter depuis 1990. Prenons l’évolution non plus entre 35 et 69 ans mais entre 35 et 44 ans, âge où apparaît le cancer de ceux qui ont commencé à fumer très tôt. C'est un indice important du comportement des jeunes, des adolescents. Chez les hommes, nous observons une augmentation vertigineuse et qui continue. Cela confirme ce que montrent toutes les enquêtes : la loi EVIN n'a eu aucun effet sur la consommation de tabac chez les jeunes. Un jeune sur deux continue à fumer entre 18 et 25 ans. C'est tragique. Chez les femmes, c'est plus inquiétant encore. Jusqu'en 1985, il n’y avait pratiquement pas de cancer du poumon dans cette tranche d’âge. Depuis dix ans ils augmentent très rapidement et au même taux que chez les hommes. On peut prévoir le moment où la mortalité par cancer du poumon chez les femmes deviendra supérieure à celle du cancer du sein comme c’est déjà le cas dans certaines régions de France. En Grande-Bretagne, pendant cette même période, et à la même échelle, on enregistre chez les hommes une diminution non moins vertigineuse de la fréquence des cancers du poumon, et chez les femmes une stabilité. Ce que la Grande-Bretagne a réussi, c’est-à-dire faire baisser la consommation du tabac chez les jeunes, nous avons été incapables de l'obtenir. L'augmentation en France et la diminution en Grande-Bretagne sont des courbes en miroir. Cela illustre le rôle de la pression sociale. Le fait d’augmenter le prix n'a eu aucun effet sur le comportement des jeunes en France, aucun effet sur l'attitude générale vis-à-vis des risques, et c'est sur ce point que je voudrais insister : sa seule conséquence a été de faire cesser plus tôt la consommation des adultes. - 27 - Il ne s'agit pas de lutter contre les accidents de la route, de lutter contre le tabac ou l’alcoolisme ou le cannabis, mais de créer chez les jeunes un état d'esprit favorable à la santé, de leur faire comprendre que chacun est responsable de sa santé, que la santé dépend de son propre comportement et qu'il faut se projeter dans l'avenir, c’est-à-dire s'estimer soi-même. Le drame des drogues, du tabac, des accidents de la route, c'est cette indifférence que l'on a visà- vis de son destin et qui résulte d'une mauvaise image que l'on a de soi, de sa place dans la société, de ce que la vie peut vous apporter. Que faire en pratique ? A côté de mesures spécifiques contre les accidents de la route, le tabac et le cannabis, il faut en France créer un état d'esprit propice à la santé. Il faut faire ce que l'on appelle la promotion de la santé. Des pays qui se trouvaient dans la même situation que nous en 1975 (Grande-Bretagne, Finlande, Suède) ont su créer un état d'esprit tel que ce qui est bien, ce qui est valorisant, c'est se respecter soi-même, respecter sa santé alors que dans la France actuelle où ce qui est valorisant pour un jeune, c'est d’accomplir des actes contraires au respect de soi, tels que la violence, les imprudences sur la route ou les drogues addictives. Que faire ? Il n'y a qu'à regarder ce qui s’est passé en Finlande, en Suède, en Grande-Bretagne. Ces pays y sont arrivés par l'éducation à la santé à l’école, dans la famille. Une des caractéristiques de la France dans le domaine du tabac est que les parents n'ont pas une attitude suffisamment claire. Dans les familles où les parents ont une attitude sans ambiguïté et ne donnent pas l'exemple en fumant eux-mêmes, et n’encouragent pas indirectement de mauvaises habitudes en donnant trop d'argent de poche aux enfants sans vérifier à quoi celui-ci est utilisé, on fume beaucoup moins que dans celles où les parents sont libéraux, souvent avec d’excellentes intentions en croyant que ce n'est pas en étant trop sévère qu’on éduque ses enfants, et qu’il faut au contraire leur laisser prendre leurs responsabilités. Malheureusement, dans ces familles, les adolescents fument beaucoup plus. Il en est de même pour les établissements scolaires : on fume davantage dans ceux qui ont une certaine indulgence vis-à-vis du tabac et de façon plus générale ne donnent pas de consignes. La promotion de la santé peut changer l’état d’esprit global vis-à-vis de celle-ci. Dans cette action, l’attitude de certains groupes à une influence déterminante. D'abord les médecins, et nous devons faire notre mea culpa. Nous donnons le mauvais exemple puisque 32 % des médecins fument en France contre 7 % en Grande-Bretagne et moins encore en Finlande ou en Suède. Tant que les médecins et les étudiants en médecine continueront à fumer autant voire plus que - 28 - l'ensemble de la population, la lutte contre le tabagisme des jeunes est pratiquement sans espoir. Nous nous trouvons dans une situation où les étudiants en médecine augmentent leur consommation d'année en année pendant leurs études médicales. On aurait pu espérer que la fréquentation des malades atteints du cancer du poumon aurait un effet dissuasif. Pas du tout, cela a un effet positif parce que les hôpitaux sont stressants et, pour lutter contre le stress et faire comme les autres, on fume. Premier objectif, faire baisser la consommation chez les médecins et donc de rappeler aux enseignants en médecine et aux directeurs d’hôpitaux leurs responsabilités. Deuxième objectif, les enseignants du primaire et du collège. Ceux-ci fument encore plus que les médecins. Or, ils sont inévitablement des modèles pour les élèves. Si, au nom de la liberté individuelle, ils oublient qu'ils sont des modèles, il est évident que l'on ne fera pas changer l'état d'esprit. Certes, les enseignants ont le droit de fumer mais pas devant les élèves qui feraient ainsi de futurs fumeurs. Troisième objectif, l'éducation parentale. Expliquer aux parents leur rôle, les amener à en prendre conscience. Vous le voyez, les objectifs sont relativement simples et évidents mais ils ne sont pas mis en oeuvre en France et c’est ce laisser aller, cette résignation contre lesquels il faudrait lutter. L’attention est trop souvent fixée sur des problèmes qui n’ont aucune importance comme : faut-il ou non dépénaliser le cannabis ? Faut-il voter une loi pour interdire la vente du tabac avant seize ans ? C’est le type même de problème qui n’a aucun intérêt; si un enfant a envie de fumer, il trouvera toujours un copain pour acheter le tabac à sa place et la pénalisation théorique du cannabis en France n’a pas empêché les jeunes de notre pays d’être devenus, en quelques années, parmi les plus gros consommateurs de l’Union européenne. Le Parlement vote des lois dont on sait qu’elles sont inefficaces, inapplicables, et l’on croit qu'on a fait quelque chose. Messieurs les Parlementaires, il serait temps que vous compreniez que ce n'est pas ainsi qu'on lutte. On lutte en créant un état d'esprit, en prenant des mesures efficaces et non pas avec des faux-semblants. M. LE PRESIDENT. - J'ai été attentif à votre conclusion, je n'en partage pas forcément les termes, sinon l'utilité du Parlement est mise en doute. - 29 - J’indiquerai néanmoins que le succès de la lutte anti-tabagique en Grande-Bretagne est lié à un phénomène d'éducation (nos confrères fument moins que nous) et au prix des cigarettes en Angleterre qui sont deux ou trois fois plus chères qu’en France malgré l'augmentation française. C'est un élément qui ne suffit pas, c’est toujours une addition de mesures. Pr TUBIANA. - Je trouve excellente l'augmentation du prix du tabac. Pendant des années, j'ai milité pour cela et je me réjouis de cette augmentation de 15 %. Mais pour en revenir à votre remarque je voudrais dire que les lois ne sont utiles que si elles sont respectées, une loi qui est ouvertement violée, qui est inapplicable est non seulement inutile, mais nuisible car elle mine le prestige de la loi. Tout l’arsenal juridique et les dispositions financières doivent s’insérer dans une stratégie d’ensemble, prenant à bras le corps le problème tel que nous le connaissons, c’est-à-dire d’une jeunesse, ou d’une partie de la jeunesse, qui ne respecte pas son propre organisme et qui ne se préoccupe pas de sa santé, de l’avenir de sa vie. M. LE PRESIDENT. - Nous sommes d'accord. Nous allons suivre l'expérience du nouveau maire de New York qui a amplifié les mesures prises aux Etats-Unis (depuis cette semaine, il est pratiquement interdit de fumer dans la rue à New York) et nous pourrons mesurer les résultats. Des dispositions plus générales ont déjà montré leur efficacité aux Etats-Unis. Pr TUBIANA. – New York est une des régions des Etats-Unis où on a le moins bien réussi la lutte contre le tabac. Les trois Etats qui ont le mieux réussi sont le Massachusetts, la Floride et la Californie. Il est intéressant de voir les méthodes utilisées dans ces trois Etats qui sont différentes mais qui ont toujours le même élément de base. En Floride, on a montré les vilenies de l'industrie du tabac, on a dit aux jeunes qu’ils étaient manipulés par les industriels du tabac et ceci a eu un effet. Les jeunes n'aiment pas qu'on se moque d’eux et qu'on les roule dans la farine. Au Massachusetts, on a joué sur la raison et la logique. On a insisté sur le rapport coût/efficacité des différentes mesures. En Californie, on a pris comme modèle l'exemplarité, c’est-à-dire supprimer tout ce qui pouvait inciter le jeune à fumer. Si le jeune fume, ce n'est pas parce qu'il a envie de fumer mais pour faire comme les grands. C'est pourquoi je crains que l’interdiction de la vente aux jeunes n’augmente le tabagisme car elle augmentera le prestige du tabac qui devient associé au fait d’être adulte mais ceci est un autre problème. - 30 - Des trois Etats qui ont réussi à diminuer fortement la consommation, celui de Californie enregistre les meilleurs résultats. En Californie, il est interdit de fumer dans tout espace clos et notamment dans tous les bars et restaurants, et dans les hôtels sauf dans sa chambre. Il n'y a plus de zone fumeurs et de zone nonfumeurs, tout est non-fumeurs. Quand cette mesure a été édictée il y a cinq ans, les tenanciers de bars et restaurants ont protesté unanimement en disant que cela ferait baisser la consommation. C'est le contraire qui s’est produit, on fréquente davantage les bars et les restaurants en Californie depuis que le tabac y a été interdit. Pr NORDMANN. - Si on ne peut qu'être d'accord avec le fait qu'il faut une stratégie d’ensemble pour lutter contre les drogues, permettez-moi de prendre un exemple précis qui est celui du cannabis et de débuter par une citation d'un texte de 1992. « Depuis plusieurs décennies, nos sociétés sont confrontées au grave et dramatique problème des drogues illicites et de la toxicomanie dont notre jeunesse est la principale victime. Les pouvoirs publics, le monde scientifique, les médias ont mené dans ce domaine des actions qui font qu'aujourd'hui plus personne n'ignore les effets dévastateurs de l’héroïne ou de la cocaïne. Il n'en reste pas moins vrai que d'autres substances, et en particulier le cannabis, font encore l'objet de débats et de controverses quant à leurs effets sur l'homme. S'agissant du cannabis, des opinions divergentes s'affrontent, certains soutiennent qu'il s'agit simplement d'une drogue inoffensive, se montrent favorables sinon à sa légalisation du moins à sa dépénalisation. D'autres au contraire entendent affirmer sa dangerosité et souhaitent que son usage demeure illicite en refusant de le distinguer des autres drogues. Il était donc important pour la crédibilité des messages de prévention que nous avons tous le devoir de délivrer à la communauté scientifique de se prononcer sur le cannabis et ses effets perturbateurs. » Ce texte est du Président CHIRAC. Il a été prononcé lors du colloque scientifique international organisé conjointement par l’Académie nationale de médecine et la Mairie de Paris en avril 1992. Ces mots restent totalement d'actualité. J'essaierai, pour raccourcir mon exposé, de le centrer sur quelques points. - 31 - Premièrement, quelles sont les données épidémiologiques récentes concernant l'évolution de la consommation de cannabis ? Deuxièmement, quels sont les effets du cannabis sur la santé ? Troisièmement, puisque c'est ce qui m'a été demandé plus spécifiquement, quelle est l'attitude et le rôle de l'Académie nationale de médecine pour la prévention des effets nocifs du cannabis ? Qu'en est-il de l'évolution de sa consommation ? A l'heure actuelle, si l'on considère les jeunes de 19 ans, on peut grosso modo identifier deux groupes : 40 % des jeunes qui n'ont pas consommé de cannabis et 60 % qui en ont fait l'usage. Parmi ces 60 %, la moitié environ n'en fait qu'un usage expérimental ou occasionnel mais un pourcentage relativement important (32 % de la classe d'âge) en fait soit un usage répété (jusqu'à 10 fois par mois), soit un usage régulier entre (10 et 19 fois par mois), soit un usage intensif (20 fois par mois ou plus). Le pourcentage des jeunes de 19 ans qui en font un usage intensif est de 15 % de la classe d'âge. On peut donc dire que c'est une minorité, mais, à l'inverse, ces 15 % représentent plusieurs dizaines de milliers de jeunes. Cette caractéristique d’utilisation régulière ou intensive classe la France dans le peloton de tête des comportements à risque. Ce chiffre représente le double de celui de la moyenne européenne. Cette fréquence de la consommation intensive ou pour le moins régulière est quelque chose d'inquiétant. Ce qui est inquiétant également, c'est le triplement des consommations répétées de 1993 à 1999. Enfin, troisième élément particulièrement préoccupant, c'est la précocité de plus en plus grande du début de la consommation. Actuellement ce début se situe dès la classe de quatrième, avec un pic au niveau des classes de troisième et de seconde. Or, on sait que la précocité de la consommation de substances psychoactives, comme pour le tabac, est prédictive d'une consommation plus régulière par la suite. Ces trois éléments qui touchent les modes de consommation sont d'une actualité brûlante. Parallèlement à ces modifications de la consommation, il y a le fait que les produits consommés évoluent grâce à des techniques de sélection et à des modalités de culture largement diffusées sur Internet. Il existe actuellement des préparations de cannabis beaucoup plus riches en principes actifs qu’il y a quelques années. Il y a dix ans environ, la teneur des préparations provenant de saisies ne dépassait pas 8 % de principes actifs. Or, il existe actuellement, surtout - 32 - aux Pays-Bas, des préparations qui atteignent des chiffres plus élevés, heureusement encore minoritaires sur le marché, mais qui iront croissant. Enfin, dernier élément grave concernant la consommation, s’il y a eu des modifications de la consommation de cannabis, du produit lui-même, il y a surtout un développement considérable des polyconsommations. Notre ami de WITTE a insisté sur ce ménage à trois parfait qu’est l’alcool, le tabac et le cannabis. Il est très fréquent ; il y a généralement début par l’alcool dès l'âge de 11-12 ans, on passe ensuite au tabac, puis au cannabis, parfois encore aux drogues plus dures. Le cannabis est donc une question d'actualité croissante et non régressive comme on aurait pu l’espérer après les paroles prononcées il y a douze ans par le chef de l'Etat. Quels sont les effets du cannabis sur la santé ? Il faut opposer les effets aigus et les effets à long terme, ces effets qui ont été parfaitement définis et résumés dans l'enquête collective de l'INSERM sur le cannabis auquel il a été fait allusion tout à l'heure. L’effet d'une consommation aiguë, c'est tout d’abord le plaisir. Ce plaisir est un effet relaxant, euphorique, un besoin de parler, une facilitation des contacts, une sensation de bien-être, une désinhibition. On peut comprendre que les jeunes, lors de leur première expérience, éprouvent ce plaisir. Mais cette sensation de bien-être cache des effets psychoactifs négatifs immédiats. Il y a en effet des troubles de la mémoire à court terme ou du langage, de l'attention, de la coordination perceptivo-motrice, du traitement de l'information peu après avoir consommé le cannabis. Il y a ainsi un ensemble de troubles aigus qui font que les tâches complexes, comme par exemple la conduite automobile, peuvent être fortement perturbées sans que le consommateur s'en rende compte. De la même façon, il est évident que les postes de responsabilité au travail ne doivent pas être assumés immédiatement après avoir consommé du cannabis. Heureusement, ces troubles, lorsqu'il s'agit d'une consommation occasionnelle ou expérimentale, ne touchent qu'une petite fraction des consommateurs. Comme il y a des millions de consommateurs en France, s’ils étaient constants et se traduisaient par des effets sévères sur la santé du sujet ou sur autrui par le biais de sur la voie publique ou d'accidents du travail, ce serait dramatique. Il faut souligner qu'il existe une variabilité individuelle considérable qu'il est impossible de prévoir, et parfois, chez certains sujets, surtout parmi les - 33 - plus jeunes, une consommation occasionnelle aboutit à des conséquences plus graves : ivresse cannabique, hallucinations, épisodes psychotiques aigus, crises de panique. Il est arrivé que le sujet soit victime d’accidents mortels immédiats par chute d'un toit ou autres causes d'accidentalité. Ces effets immédiats sont suivis, si le consommateur utilise le cannabis de façon répétée ou régulière, dans beaucoup de cas, d'effets à long terme qui modifient la qualité de la vie. Le cannabis démotive, déconnecte, désocialise. Les premiers signes sont un désintéressement vis-à-vis de l'entourage de ces fumeurs réguliers ou intensifs, et une diminution des performances scolaires ou professionnelles. Le cannabis peut induire, chez certains sujets, en fonction d'une vulnérabilité individuelle, des difficultés relationnelles et une diminution des performances intellectuelles. Il s'agit donc d'une substance psychoactive qui peut être considérée comme une drogue et il est évident que le distinguo entre drogue douce et drogue dure que certains ont voulu affirmer ne repose sur aucune base scientifique. Comme l’a montré Philippe de WITTE tout à l’heure, le mécanisme d'action au niveau du système nerveux central est de même nature que pour les drogues dites dures (héroïne ou cocaïne) ; il y a des récepteurs spécifiques au niveau du système nerveux central, ils sont en relation avec les récepteurs opioïdes, même si ce ne sont pas les mêmes. Il existe un mécanisme d'action sur le système nerveux central qui ne diffère pas d'une substance psychoactive à l'autre. C'est une question de degré. Bien entendu, les altérations dues au cannabis sont d'intensité moins importante que celles dues à d'autres drogues mais, je le répète, il n'y a pas de différence de nature. Le cannabis est donc une substance qui agit sur le système nerveux central, qui détermine une neurotoxicité essentiellement fonctionnelle, essentiellement cognitive. La définition de la neurotoxicité citée dans le rapport sur la dangerosité des drogues est la suivante : elle peut être définie comme une atteinte réversible ou irréversible de la structure et/ou des fonctions du système nerveux central. Le cannabis donne bien une altération, réversible dans la quasi-totalité des cas, des fonctions du système nerveux central, même s’il ne donne pas d’altérations structurales. C'est une notion importante qui ne traduit qu'un des effets à long terme du cannabis. En effet, le fait de fumer de façon répétée ou intensive du cannabis peut aboutir à favoriser des cancers, notamment du poumon. Madame SASCO qui dirige une unité à l'Institut du cancer de Lyon a émis l'hypothèse qu'en dehors de l'action cancérigène des goudrons dégagés par le cannabis, le - 34 - THC pourrait avoir une action cancérigène propre. Ceci doit être discuté et nécessite des études ultérieures. Par ailleurs, le cannabis peut perturber la reproduction aussi bien chez la femme que chez l’homme. Du fait de son caractère lipophile, c’est-à-dire de sa grande solubilité dans les graisses (qui explique sa concentration dans le système nerveux central), il semble aussi se concentrer dans l’épididyme, cet accessoire du testicule. Il est donc très probable, même si des études ultérieures sont nécessaires, qu'il peut agir sur la reproduction. Il peut agir également sur le système cardio-vasculaire. Il a été montré récemment une augmentation de la fréquence d’infarctus du myocarde suivant de peu la consommation aiguë de cannabis. Enfin, il peut agir sur l’immunité. Pour toutes ces raisons, on peut dire qu'il est important que la population soit avertie des risques que peut induire la consommation, surtout chez les sujets vulnérables. C'est cette action de prévention sur laquelle nous souhaiterions porter l'attention et c'est cette action qui est à la base d'une action menée par Maurice TUBIANA. Cette action de prévention est indispensable. La prévention est le parent pauvre de la santé en France. Nous avons centré pendant des années la médecine sur la médecine de soins et nous y avons acquis une position très importante dans le monde. En revanche, dans le domaine de la prévention, nous sommes très en retard. Les sommes consacrées à la prévention sont ridicules par rapport à celles liées aux soins. C'est pourquoi je suis persuadé que Monsieur JAYLE sera d'accord pour que la MILDT centre ses actions d'avenir sur ce domaine de la prévention. Qu’a fait l'Académie de médecine pour y contribuer ? Dès 1995, elle a émis un voeu sur le cannabis. Ce voeu a été suivi d'un deuxième communiqué en 1998, trois ans plus tard. Nous demandions déjà à l'époque que les modalités de lutte contre le cannabis au volant comportent sa recherche non seulement pour les accidents mortels mais pour les accidents corporels en général, et nous avons été entendus à ce moment. En 2001, il y a moins de deux ans, un nouveau communiqué a été émis, (« motif récent d'inquiétude, à propos du cannabis »). Toutes ces actions ayant paru peu efficaces compte tenu de l'évolution de la consommation en France, l'Académie m’a fait l'honneur de me charger de l’organisation d’une séance thématique sur les drogues illicites qui a eu lieu l'année dernière, en février 2002, au cours de laquelle des orateurs d'aujourd'hui ont exprimé leur opinion. - 35 - L'essentiel des recommandations émises à l'occasion de ce vaste colloque a été repris le 22 octobre dans un communiqué (« à propos de l'usage des drogues illicites, et notamment du cannabis »), communiqué qui, pour qu’il ait le maximum de poids, a été conjointement émis par l'Académie nationale de médecine, l'Académie nationale de pharmacie, l'Ordre national des médecins, l'Ordre national des pharmaciens. Je terminerai en rappelant rapidement quelles sont les mesures essentielles qui nous paraissent importantes. Elles sont pratiquement les mêmes que celles qui viennent d'être définies par l'exposé de notre ancien président, Maurice TUBIANA, c’est-à-dire une sensibilisation des jeunes par une information aussi objective que possible, le recours à la famille qui doit savoir que les jeunes ont besoin de limites et que ce n'est pas une atteinte à leur liberté individuelle que de les leur définir, d'avoir avec eux si possible un dépistage non culpabilisant aussi rapide que possible dès que les performances scolaires diminuent, dès que le jeune s'isole du contexte familial, dès qu'il demande de l'argent de poche de plus en plus fréquemment pour participer à des manifestations festives. Il est essentiel que les médecins soient mieux formés et que le dépistage du cannabis et des autres drogues fasse partie de toute consultation de jeunes, qu'on développe des structures d'accueil toujours non culpabilisantes, ouvertes largement aux jeunes, et je pense qu'il y a là un effort considérable à faire en France étant donné ce retard de la prévention dont j'ai parlé. Je terminerai en disant que ce qui peut nuire à la prévention, c'est lorsqu'elle n'est pas toujours cohérente et répétitive. Un certain nombre de messages nous paraissent ne pas faire partie de cette nécessité de cohérence. Ce sont des messages contre-productifs, et parmi eux il en est que je citerai brièvement : le cannabis n’a jamais tué personne. C’est faux, il y a eu un certain nombre d'accidents, rares d'accord, mais quelques morts directement liées au cannabis même s'il n'y a pas d'accident par overdose puisque le cannabis ne se fixe pas sur le bulbe. Même s’il a peu tué, il perturbe la qualité de vie et c'est une chose essentielle pour l'avenir des jeunes. Enfin, il y a la comparaison toujours largement diffusée par les médias entre alcool, tabac et cannabis. On insiste sur le fait que le tabac et l'alcool sont beaucoup plus dangereux que le cannabis. C'est une réalité évidente si l'on parle de mortalité. En revanche, il me paraît particulièrement dangereux de faire cette comparaison et de la diffuser parce que les jeunes, lorsqu'ils commencent à consommer des substances psychoactives, n’ont pas une réflexion cartésienne : « Je vais consommer soit de l’alcool, soit du tabac, soit du cannabis ». Ils commencent en général par l'alcool, ils passent au tabac puis, par la pression des - 36 - camarades ou celle des dealers pour lesquels le trafic de cannabis représente des millions d’euros, ils aboutissent au cannabis. Ce n'est pas un choix cartésien qui est fait, c'est l'addition d'une drogue (le cannabis) à deux autres drogues. Pour l'instant, le cannabis n'est pas encore dans la culture française, il est donc temps d'agir. On peut regretter pour le tabac d’avoir connu les conséquences sanitaires relativement tardivement car elles ont été occultées par les producteurs de tabac. Pour le cannabis, nous sommes informés des dégâts qu'il peut commettre chez certains sujets. En vertu du principe de précaution qui a par ailleurs un certain nombre d'inconvénients, dans ce cas en particulier, ce principe doit s'appliquer. Il faut que les jeunes aient un message clair : le cannabis peut vous perturber, il diminue votre liberté individuelle, vous pouvez devenir accro. Le fait que la comparaison soit faite avec l’alcool et le tabac n'est pas un bon moyen de diffuser une information objective, d'autant qu’il a été prouvé que les agonistes des récepteurs cannabinoïdes augmentent l’appétence envers l’alcool, et qu’à l’inverse les antagonistes la diminuent, ce qui prouve que le fait de fumer du cannabis augmente la consommation d’alcool. S’agissant du tabac, des études récentes du John HOPKINS Hospital montrent que le fait de fumer du cannabis complique le sevrage tabagique. La consommation de cannabis interfère avec celle de l’alcool et du tabac. Voilà le message que l'Académie nationale de médecine pense nécessaire de diffuser auprès de la population et notamment des jeunes qui sont la cible privilégiée du cannabis. M. LE PRESIDENT. - Merci. - 37 - TABLE RONDE N°2 : LES DONNEES NOUVELLES ISSUES DE LA BIOLOGIE Pr ROQUES. - Je vous remercie de m'avoir invité. Quand j'ai reçu cette invitation, la composition de cette table ronde était peut-être plus équilibrée avec un représentant de l’INSERM et de la commission qui s’était occupé du cannabis, mais peu importe, je suis ravi que ce débat ait lieu. Il avait été souhaité par Bernard KOUCHNER, il n'a pas eu lieu, il a lieu maintenant et je m'en réjouis. Je dirai tout à l’heure un certain nombre de choses à propos de l’action de la MILDT qui a été extrêmement puissante. J’espère qu’elle continuera. Vous attendez de moi que je dise quelques mots sur la dangerosité des drogues. Ensuite, je vous parlerai de ce qui me paraît important, c’est-à-dire les travaux les plus récents sur ce qui me paraît être le problème majeur de la toxicomanie qui est la rétention à long terme des effets des drogues. Je terminerai par le cannabis. Le Docteur Bernard KOUCHNER m’avait demandé d’animer une mission qui avait pour but de comparer la dangerosité des drogues, c’est-à-dire mettre en perspective plusieurs produits licites et illicites. Ensuite, il nous avait demandé de faire des propositions pour développer des axes de recherche et qui aillent éventuellement jusqu'à la recherche clinique, par exemple le développement de « nouveaux » médicaments. Pour ce faire, j'avais réuni autour de moi un certain nombre de médecins : le Professeur LEPINE, le Docteur VALLEUR, le Professeur CAMI qui est un grand spécialiste espagnol des problèmes de toxicomanie, Patrick BEAUVERIE et toute une série de remarquables neurobiologistes que je ne citerai pas. Nous avons eu des consultations extérieures très importantes, je n'en cite que deux emblématiques : le Professeur KREEK et le Docteur MINNO. Il est important de voir que ce rapport ne comportait aucune implication d'ordre législatif. De ce point de vue, c'était une différence avec le rapport PELLETIER et la commission HENRION qui avaient tous les deux émis un avis plutôt favorable concernant une libéralisation contrôlée de la consommation de cannabis. - 38 - Quand nous étudions l'action des drogues, il faut nous mettre dans le contexte de leur consommation et, comme vous le savez, il y a trois domaines : le domaine de l'usage, le domaine de l’abus et le domaine de la dépendance. L'usage, c'est celui qu'on connaît pour l'alcool, des millions de personnes consomment de l'alcool dans le monde ; heureusement, un grand nombre de consommateurs ne devient pas excessif, il n'y a donc ni complication ni dommage. Néanmoins, parmi les psychotropes à risque d’abus, l'alcool prend une place importante -comme le tabac- avec un passage possible à l'abus, et il y a alors des dommages pour la santé, parfois neurologiques. C’est probablement un signal d'alarme et c'est à ce moment qu'il faut agir car cela dénote une certaine angoisse qu’il faut prendre en compte soit sur le plan familial, soit grâce à des associations. Ensuite, on peut passer de l’abus à la dépendance. La dépendance est un usage compulsif incontrôlable en dépit des effets néfastes du produit connus du consommateur et de son environnement. C’est la raison pour laquelle on parle souvent d’addiction puisqu'il existe des dépendances sans produit, et c'est tout l'intérêt de l’addictologie qui permet de réunir des spécialistes par exemple de l’alcoologie, de la toxicomanie et des conduites addictives sans produit. La dangerosité d'un composé, en termes d’addiction, se mesure à la fois par les efforts effectués pour se procurer le produit et l’énergie considérable dépensée pour parvenir à l’abstinence. Le passage de l’abus à la dépendance n'est pas identique pour tous les produits. Si on compare l’héroïne, le tabac et l’alcool, ce sont tous les trois des produits qui induisent des dépendances sévères, voire très sévères, mais les deux premiers après une période d'abus très courte alors que l'alcool demande une période d'abus plus longue. Ce n’est pas sans danger parce que cela veut dire aussi que la consommation d'alcool est importante pendant très longtemps, qu'elle a des dangers somatiques qui peuvent durer très longtemps et qui en France s’avèrent particulièrement préoccupants . L’Observatoire européen des drogues a fait apparaître qu'un certain nombre de politiques en Europe contre le tabac ont donné de bons résultats puisqu’en fonction de l'âge on constate une diminution de la consommation. Le cannabis reste une consommation de jeunes car on note une baisse à partir de la tranche 26-34 ans. Dans le cas de l’alcool la courbe augmente sans inflexion. Il y a probablement une vulnérabilité du passage de l’usage à l'abus mais elle est encore beaucoup plus importante dans le cas du passage de l’abus à la dépendance. On ne devient pas dépendant des produits sans raison. Beaucoup de paramètres, de facteurs de risque entrent en jeu. Il y a des facteurs de risque - 39 - génétiques et émotionnels très importants, en particulier les traumatismes de l’enfance qui entraînent des toxicomanies multipliées par dix à l'âge pubertaire, les dépressions, les troubles obsessionnels compulsifs, l’anxiété, etc. On retrouve chez 80% des patients qui sont dépendants des troubles de ce type. Ensuite viennent les facteurs de risque environnementaux, la désorganisation familiale, les conditions socioculturelles défavorables et l'accès facile aux produits dont il ne faut pas se cacher qu'ils entraînent une vulnérabilité pour les individus fragilisés. Dans le rapport, nous avions souligné que le recours permanent à la drogue reflétait une difficulté voire une impossibilité à mettre en oeuvre une conduite ajustée aux situations rencontrées, conflictuelles ou non. Cela entraînerait une dévalorisation, une perte de plaisir permanente temporairement surmontée par la consommation de drogues, ce que j'appelle la béquille hédonique chimique. Dans le rapport, puisqu’il fallait faire des comparaisons, nous avons pris des critères : - la dangerosité pour le système nerveux central, à la fois réversible et irréversible ; - la dangerosité individuelle, la toxicité générale (cancers, maladies du foie, maladies cardio-vasculaires) ; - la dangerosité interindividuelle, c’est-à-dire la dangerosité envers l’autre (accident de la route, rixes et autres problèmes familiaux). Un mot sur la dangerosité de l’ecstasy dont on peut penser qu'elle pourrait devenir irréversible. Nous avions fait venir le Professeur RICAURTE au moment où nous avons rédigé le rapport. Nous avions été déjà impressionnés mais pas complètement parce que ses travaux n'étaient pas encore parfaitement contrôlés. Une publication très récente montre que cela commence à devenir inquiétant pour la raison suivante. Un singe est traité par de l'ecstasy à des doses très élevées, par voie sous-cutanée. La biodisponibilité, c’est-à-dire le passage de l’intestin vers le sang, est très mauvaise pour l’ecstasy. Il est évident que chez l'homme, même chez les singes, les quantités présentes dans le cerveau auraient été plus faibles par voie orale. Il n'empêche que, pour la première fois, on a observé non seulement une altération très forte de la voie de la sérotonine mais aussi de la voie de la dopamine. Ceci pourrait se traduire à long terme par des maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson. Ce qui m’a le plus impressionné, c'est le marquage des neurones à l’argent, c'est la seule chose qui permet d'affirmer la perte neuronale. - 40 - Le travail que nous devons faire sur les drogues de synthèse est donc essentiel pour confirmer ou infirmer ces données. Pour finir, j’aimerais mettre en exergue cette phrase reprise dans la presse mais pas assez à mon goût : « En conclusion, aucune de ces substances n’est complètement dépourvue de danger. Toutes sont hédoniques, le tabac à un degré nettement moins important, toutes activent le système dopaminergique, toutes sont susceptibles d’entraîner des effets plus ou moins accentués de dépendance psychique. » Notre mission était de faire des comparaisons et, en fonction des trois critères définis tout à l'heure, nous avons divisé les psychotropes licites et illicites en trois groupes. Dans le premier l’alcool et dans le troisième le cannabis. Cela a surpris les Français. Les Européens admettaient eux depuis longtemps que l’alcool est dangereux et doit être considéré comme une drogue lorsqu’il est consommé en excès ou quand les gens en sont dépendants. La France a une attitude un peu rétrograde. Cela vient d’être dit et tant mieux. Du reste, nos concitoyens l’ont parfaitement compris, ils n'ont pas été alarmés par cette conclusion. Ce rapport comportait un très grand nombre de recommandations dont beaucoup ont été prises en compte, en particulier par la MILDT. Il y a eu extension des psychotropes licites et illicites sous l’égide de la MILDT et les organismes de recherche CNRS-INSERM ont affiché des postes, ont soutenu des programmes, avec un conseil scientifique présidé par le Docteur J.P. TASSIN. Un autre aspect positif a été le regroupement des spécialistes des toxicomanies, y compris alcoologues dans la discipline de l’addictologie qui a maintenant ses lettres de noblesse puisqu’elle a un enseignement, des DESS, etc. Les praticiens s'en trouvent très bien. Ensuite, il y a eu une prise en compte pour la politique de prévention: « Savoir plus pour risquer moins ! ». On peut en dire ce que l’on veut, ce n’était pas une banalisation du cannabis. Enfin, on a acquis une reconnaissance accrue au niveau européen. Je pense que les travaux faits en France, très importants ces quatre ou cinq dernières années, et toutes les missions faites à Bruxelles ont joué un rôle pour que soit affiché dans les priorités du 6ème PCRD le thème de l’addictologie. C’est très important car les sommes distribuées pour la recherche représentent des millions d'euros. J’en viens à la voie hédonique dont Philippe de WITTE a parlé tout à l’heure, avec le neurone dopaminergique qui secrète de la dopamine au niveau du noyau accumbens. Cette sécrétion provoque le plaisir, l'effet de bien-être, mais en - 41 - même temps le mémorise. C’est le vrai problème de la toxicomanie et de la rémanence des drogues, il y a une exacerbation de ces deux effets. Evidemment, il y a des adaptations. Il y a une sorte de boucle. Ce système est très conservé au cours de l’évolution parce qu’on assure la maintenance de l'espèce en y associant une sensation de plaisir. L'activité sexuelle, la prise alimentaire, l’adaptation aux prédateurs et bien d’autres choses sont associées à l’activation de cette voie de hédonique. Une partie de ces travaux a été effectuée en collaboration entre notre laboratoire et d’autres. Ils ont permis de préciser un certain nombre de choses. Les drogues nicotine, alcool et cannabis ont à la fois un effet direct et un effet indirect qui n’avait pas été bien étudié auparavant. C’est grâce à des collaborations avec des généticiens, des biologistes moléculaires, en générant des souris transgéniques qu’on a réussi à montrer qu'il y a ici une sorte de réseau entre toutes ces substances. C'est l'association de toutes ces substances qui peut exacerber le sentiment de plaisir final. La polytoxicomanie, c'est cela, on additionne tous les produits et cela fait la sensation devient plus forte. Le cannabis a un effet particulier parce que non seulement il agit au niveau des neurones mais également, comme la cocaïne, l’ecstasy et les amphétamines, au niveau de la fente synaptique, il augmente le temps de vie de la dopamine à cet endroit. Il a donc un double effet. On doit pouvoir maintenant le considérer comme un second système opioïde. Il a une action très forte. Cela ne veut pas dire pour autant qu’il sera très addictif. Le fait que ce système hédonique soit très conservé au travers des espèces jusqu'à l'homme fait que les modèles animaux sont très prédictifs de ce qui se passe chez l'homme. Dans l'industrie pharmaceutique, on utilise des méthodes pour ne pas mettre sur le marché un composé qui aurait un pouvoir addictif. Tous les médicaments passent par ces tests. Si l'un est actif sur un de ceux-ci, il est rejeté automatiquement. Ce sont les modèles d’auto-administration. Chaque fois que le rat appuie sur le levier, il reçoit une dose d’héroïne ou d’alcool. Le rat doit appuyer 1 200 fois avant de recevoir la dose d’héroïne contre 600 fois pour l'alcool. On voit à nouveau la différence signalée plus haut. Une autre méthode excellente parce qu’elle rapporte à l'environnement consiste à mettre un animal dans une cage à deux compartiments séparés. On administre alternativement de la drogue dans le premier compartiment et de l'eau dans l'autre compartiment. Une fois le conditionnement effectué, on ouvre la porte et on mesure le temps mis par la souris dans le compartiment où elle a reçu le produit ou dans celui où elle a reçu l’eau. Si elle reste plus longtemps dans le premier compartiment, c'est que ce produit procure du plaisir et est addictogène. - 42 - Enfin, la méthode de microdialyse est très instructive parce qu’elle permet de doser dans des régions particulières du cerveau la quantité de neurotransmetteurs qui existent. Je vais maintenant essayer de présenter un certain nombre d'expériences faites depuis quatre ou cinq ans en termes d’exploration des cibles des psychotropes à l’aide de modèles animaux. On utilise des souris knockout qui ont été traitées par des manipulations génétiques de manière à ce qu'il n'y ait plus d'expression d'une cible. Par exemple, la souris n'a plus la cible qui conduit aux effets de la morphine. Celle-ci ne produira donc strictement aucun effet chez cet animal. On va comparer les effets d’un psychotrope sur la souris sauvage (qui n'a pas été manipulée), sur la souris knockout et sur la souris qui n’a reçu aucun traitement. La réponse obtenue chez la souris knockout et celle obtenue chez cette dernière devraient être identiques, et elles ne le sont pas toujours, ce qui pose un certain nombre de problèmes car il existe des phénomènes d’adaptation chez les souris transgéniques. Néanmoins, si on donne à une souris sauvage de la morphine chroniquement, elle devient dépendante. Même chose pour le THC et l’alcool. Prenez la même souris sans récepteur à la morphine, elle ne deviendra pas dépendante à la morphine. Beaucoup plus intéressant, elle n’a plus de dépendance au THC et à l’alcool. Il y a donc une interrelation entre tous les systèmes de plaisir. Avec une équipe belge on a fait la même chose avec des souris qui n'ont plus de récepteurs CB1. Il y a une dépendance au THC et à la morphine avec les souris normales. Quand on utilise les souris la CB1-/-, il n’y a plus de dépendance au THC mais aussi à la morphine. C’est très intéressant et un peu inattendu. Ceci dit, quand on regarde l’action des antagonistes, les choses deviennent un peu plus compliquées, sans doute à cause de phénomènes d’adaptation. Prenons le test de l’auto-administration. Chez la souris sauvage qui possède le récepteur CB1, la morphine provoque une auto-administration, donc un sentiment de plaisir. Mais chez la souris, qui n'a plus de récepteur CB1, on n'observe plus cette auto-administration. Même pour nous, ce résultat a été une surprise. La tendance a été de dire que cela suggérait une dérive possible du cannabis vers l’héroïne. Nous avons donc fait des vérifications sur des souris normales. Ce travail a été fait par Olga et maintenant par l’équipe de Florence NOBLE à des temps variés. - 43 - Les animaux sont traités soit par du cannabis soit par le seul solvant. Ensuite, on reprend les animaux et on les met dans le système de place préférence après injection de 2 mg sous-cutanée de morphine qui est très addictogène. Comme prévu, les animaux traités avec le solvant restent un temps plus long dans le compartiment où ils ont reçu de la morphine. Si vous comparez avec ceux qui n’ont pas reçu au préalable le THC chronique, il n’y a pas de différence. Au moins dans ce test, on ne conforte pas l'hypothèse de cette dérive du cannabis vers l’héroïne. Je vais vous montrer deux résultats particulièrement importants pour le futur des bases neuronales des processus addictifs qui est le vrai problème des dépendances. « Processus addictif » signifie qu’il y aura un changement quasi irréversible, en tout cas très long à l’intérieur des systèmes neuronaux, et cette mémorisation, cette rémanence de l’effet sera très longue et donnera les rechutes constatées chez les héroïnomanes, les alcooliques, etc… Il faut donc absolument trouver ce qui se passe à l’aide de modèles animaux. Une expérience a été faite aux Etats-Unis par NESTLER et l’autre par Florence NOBLE dans le laboratoire. Elles affectent deux domaines complètement différents du neurone. On traite pendant longtemps avec de l’héroïne des rats, ensuite on prend une région de leur cerveau et on regarde ce qui se passe en termes d'expression des gènes. Dans l'exemple de NESTLER, celui-ci a montré que le facteur de transcription cfos impliqué dans la génération d’autres gènes et donc d’autres protéines non seulement était augmenté mais était modifié. Au lieu d'être normal, il était transformé en ^FosB, c’est-à-dire un facteur de transmission plus court mais avec un temps de vie plus long, et qui pendant très longtemps permettra l'expression de gènes qui produiront probablement des effets dans le réseau neuronal. On peut imaginer que cette modification aura un effet sur la rechute. L'autre expérience porte sur la dynamine. Des souris sont morphine +/+, c’est-à-dire avec le récepteur opioïde présent. Après traitement chronique à la morphine, vous avez une forte expression de dynamine alors que vous n’avez plus ou pratiquement plus d’expression de dynamine chez les souris -/-. C'est important parce qu’il y a dans les phénomènes d’addiction un problème de génération de nouvelles protéines, en particulier celles qui vont phosphoryler d’autres protéines. Il y a aussi un phénomène neuro-anatomique, on sait que dans l’aire tégmentale ventrale, la morphine conduit à une contraction des neurones. C’est l'inverse pour les psycho-stimulants qui ont tendance à faire des « boutons », c’est-à-dire une sorte de bourgeonnement des synapses dopaminergiques. Il est normal que la dynamine qui fait partie des protéines du cytosquelette soit modifiée. - 44 - Un mot de cannabis et schizophrénie. La schizophrénie touche 1 % de la population. Elle apparaît entre 15 et 30 ans. Les facteurs génétiques sont souvent invoqués à juste titre, et c’est important. On constate une forte consommation de tabac, de cannabis et d’alcool, mais contrairement à ce que l’on croit, ce n'est pas le cannabis qui est le plus consommé par les schizophrènes, c’est le tabac. En revanche, le cannabis provoque plus facilement des rechutes chez le schizophrène avéré et réduit l’efficacité du traitement. Un très beau travail avait été fait sur 50 000 conscrits en Suède par l’équipe d’ANDREASON. Une première publication en 1987 posait des problèmes méthodologiques, c'est la raison pour laquelle elle n'était pas souvent reprise. Cette même étude a été excellemment re-étudiée par le Docteur ZAMMIT et ses collaborateurs pour montrer qu'il y avait un risque augmenté de 30 % chez les consommateurs fréquents de cannabis. Ceci ne semble pas être dû à une automédication, ni à la prise d’autres drogues (l’amphétamine est souvent consommée dans les pays nordiques) et les biais dus aux personnalités antisociales ont été écartés. Bien entendu, ce résultat pourrait indiquer un lien causal mais le Docteur ZAMMIT et ses collaborateurs sont restés prudents, et je pense qu’ils ont raison. Si c’était le cas, évidemment, il y aurait un risque sérieux de dégradation de la santé mentale provoquée par une consommation excessive de cannabis. Ce que n’ont jamais dit Monsieur ZAMMIT ou Monsieur ANDREASON, c’est qu’un simple consommateur de cannabis développera une schizophrénie. Ce lien causal est très discuté et le Docteur ZAMMID le sait. Dans le British Medical Journal, l’article a conduit à environ 14 commentaires, pratiquement aucun ne confirmant le lien causal avancé, ceci pour plusieurs raisons, dont deux importantes à mon avis. Compte tenu de l’énorme augmentation de consommation de cannabis, on aurait dû voir une augmentation du nombre de cas de schizophrénie. Or, heureusement, la schizophrénie reste à peu près constante, nous sommes autour de 1 %, il y a très peu de modifications, et ceci quels que soient les pays. Par ailleurs, quelles que soient les habitudes culturelles des pays, qu’ils soient ou non consommateurs de cannabis, nous observons le même nombre de schizophrénies. Cela ne veut pas dire qu’il n’y a pas de relation entre le cannabis et la schizophrénie, la plupart des psychiatres disent qu’il pourrait y avoir une comorbidité au même instant, à l’âge de 10 ans par exemple, entre une - 45 - comorbidité dirigée vers le cannabis et le début de la schizophrénie. Dans ce cas, on comprendrait qu’il puisse y avoir une relation entre les deux. J'ai une autre hypothèse que je me permets de soumettre à Monsieur ZAMMIT. En regardant certains travaux sur le THC, je me suis aperçu qu'il y avait quelque chose de troublant. C’est peut-être complètement faux mais cela vaut la peine de l’évoquer. On considère maintenant que la schizophrénie est due en partie à une mauvaise organisation anatomique, physiologique et fonctionnelle dans l'établissement des réseaux neuronaux., On peut étudier ces phénomènes chez les schizophrènes par neuro-imagerie. Quand on regarde chez la souris la disposition des sites de liaison CB1 et celle de son MRNA (neurones où sont secrétés les récepteurs), on constate qu’il y a une région particulière, le cervelet, où vous avez très nettement une sorte de mini-circuiterie, un écart très faible entre l'endroit où les neurones produisent la cible (récepteur CB1) et l'endroit où elle se trouve. Il est bien connu que le cervelet est une sorte de petit cerveau qui envoie des projections à la fois sur le cortex frontal et sur le système hédonique. Or, il existe une théorie selon laquelle il y a des modifications du cervelet dans la schizophrénie. J’ai oublié de vous dire que le récepteur de la morphine et le récepteur aux THC sont tous les deux couplés à un système de transmission enzymatique qui s’appelle l’adénylyl cyclase. Regardons ce qui se passe chez un rat, l’activité de l’adénylyl cyclase a augmenté uniquement dans le cervelet avec le cannabis alors que c’est l’inverse pour la morphine, l’alcool, la cocaïne, etc. où l’augementation se produit dans beaucoup de régions. Plus intéressant encore, quand vous administrez localement un antagoniste du THC, vous déclenchez chez un animal rendu dépendant au THC une crise de manque uniquement quand vous déposez l’antagoniste au niveau du cervelet. Si vous l’administrez dans l'hippocampe ou dans le cortex, il ne se passe rien. De plus, et c'est la troisième expérience, on peut effectivement déconnecter le réseau de l'activité adénylyl cyclase par des inhibiteurs d’une autre enzyme : à nouveau on observe un arrêt de l’effet de sevrage. C'est assez troublant. - 46 - Ce qui est également troublant, c'est un travail fait il y a quelques mois par l’équipe de Marie-Jo BESSON et Raphaël MALDONADO qui est le suivant : il existe une potentialisation par la nicotine des effets du THC. Avec de la nicotine, on peut baisser la quantité de THC pour obtenir la même réponse. Quand un schizophrène prend du tabac ou du cannabis, il fait deux choses : avec la nicotine, il augmente sa vigilance et diminue un de ses troubles ; avec le cannabis, il augmente son affect, c’est-à-dire qu’il diminue sa dysphorie. Cela doit être pris en compte quand on examine les études faites avec le cannabis, on oublie toujours que c’est du cannabis et du tabac. Il serait intéressant de faire une comparaison entre consommateurs de tabac seul et consommateurs de cannabis seul -malheureusement ce n'est pas possible. Cela pose un certain nombre de problèmes et c’est intéressant, c'est sûrement une hypothèse qu'il faudrait creuser. Je le dis en toute modestie parce que je ne suis pas spécialiste de la schizophrénie, c’est donc uniquement une hypothèse neurobiologique. Un cliché m’a été confié par un médecin qui travaille dans une usine PSA sur un très grand nombre de personnes. Il fait un travail magnifique qui consiste à essayer de réduire la consommation d'alcool chez ces travailleurs. L’indicateur médical pris en compte, ce sont les inaptitudes temporaires en 2001. Le total est de 743 de janvier à décembre. Les inaptitudes liées à l’alcool sont de 69 et de 3 pour le cannabis. C’est beaucoup plus faible pour le cannabis mais le cannabis est moins accessible. Le débat existe toujours sur le rôle du cannabis par rapport à l’alcool dans les accidents. Je pense qu'on ne me démentira pas si j’évoque un travail qui vient de l'INSERM, on le retrouve partout. Tous ces travaux donnent presque le même résultat : le risque d’accidents mortels avec le cannabis seul n'est pas significativement augmenté, alors qu’avec l’alcool, le risque de produire un accident mortel ou un accident dans le lequel il y a des blessés est augmenté d'un facteur 7. Avec le mélange alcool/cannabis, les risques sont encore plus importants. On note une très nette différence avec les tests auto qui semblent montrer des défauts de conduites avec le cannabis. Il y a là une sorte de controverse interne entre ces deux types de résultats. Enfin, avec les drogues de synthèse, il existe des interrogations majeures ; il faut promouvoir des recherches dans ce domaine. Je suis ravi que le directeur de la MILDT ait souligné ce point très important. Je pense que la France ne peut pas être absente du travail qui se fera les prochaines années, tout particulièrement dans ce domaine. - 47 - Nous avons proposé à la Commission européenne une série d'expériences dans lesquelles il faut absolument introduire la génomique, la génétique et la protémique, c’est-à-dire des techniques très modernes qui permettent d’établir des cartes d’identité d’un produit dans les différentes structures cérébrales et les relier à la neurotoxicité du produit. M. LE PRESIDENT. - Merci de cette présentation très complète qui a commencé à introduire d'autres exposés. (La séance, suspendue à 12h00, est reprise à 12h15) Pr COSTENTIN. – Le noyau accumbens a été vu pendant un temps comme une entité. On s’aperçoit qu’il convient d’y distinguer deux parties : une partie centrale et une partie latérale. C’est là essentiellement que se projettent les terminaisons des neurones dopaminergiques qui sont impliqués dans le sentiment de plaisir. La dopamine, amine de l’éveil, amine de la cognition, amine de l’humeur, est aussi l’amine du plaisir. Par des mécanismes pouvant avoir une intimité différente, toutes les molécules qui développent une dépendance à tout le moins psychique, sans préjuger du caractère physique que celle-ci peut prendre (c'est sur cette dichotomie qu'ont été distinguées pendant un temps les drogues dures et les drogues douces ; il semble que cette dichotomie qui avait le mérite de distinguer les agents donnant lieu à dépendance psychique des agents donnant lieu à dépendance psychique et physique doit être évaluée) ont en commun d'accroître, par des mécanismes différents, la libération de dopamine dans la « shell » du noyau accumbens. C’est ce que j'appelle « l'entonnoir dopaminergique du plaisir ». Tous ces agents (éthanol, nicotine, cocaïne, THC, poudre d’ange ou PCP, amphétamines, héroïne, morphine), par des sites d’action qui leur sont propres, des récepteurs qui leur sont particuliers, ont pour effet d’augmenter la libération de dopamine et partant, la concentration de dopamine dans l’espace synaptique, d’accroître ce faisant la stimulation de récepteurs de la dopamine, en particulier du type D2 et D3. Le THC, principe actif du cannabis, a sur ces neurones dopaminergiques méso-accumbique pour effet d'augmenter leur activité électrique. C’est ce que les électrophysiologistes constatent en appliquant des électrodes et en recueillant des potentiels unitaires au niveau des corps cellulaires de ces neurones ou bien encore par la technique de microdialyse qui permet d’évaluer la concentration synaptique inter-neuronale de dopamine et de constater que, à l'instar de toutes les autres drogues, le delta tetrahydrocannabinol augmente cette libération de dopamine. Quelles conséquences surviendront de façon particulière ou générale, en relation avec ce cannabis ? J’ai choisi d’en aborder ici certains aspects. Tout - 48 - d’abord, celui des relations du cannabis et de l'alcool, en soulignant que l'on se sert de l'usage fait largement du cannabis dans les pays du pourtour méditerranéen pour dire que ce produit est consommé depuis des millénaires, et que s’il y avait des catastrophes, cela se saurait. Or, il faut se souvenir de deux éléments importants : e Les produits qui ont cours dans ces pays ont une relativement faible teneur en THC. Par ailleurs, ce sont des sociétés dans lesquelles l’alcool n’a pas pénétré. Or, le hachisch arrive dans notre pays qui est déjà largement imprégné d’alcool. Cette rencontre n’est pas fusionnelle mais explosive. Envisageons l'épreuve du rotarod (manche à balai à l’horizontal qui tourne à une certaine vitesse et sur lequel on pose un rat ou une souris, on détermine l’aptitude qu’a l’animal, pour prévenir sa chute, de suivre les mouvements de rotation du manche à balai), on constate que sous l’influence de faibles doses de THC, il y a des perturbations intenses, majeures de la coordination motrice. Si on recourt à une dose beaucoup plus faible de THC « liminaire active », qui permette à l'animal de continuer à rester en équilibre sur ce dispositif et qu’on lui administre une dose d’alcool instaurant une alcoolémie de l’ordre de 0,50 gramme qui n'aurait pas perturbé l'épreuve, on constate qu'on est dans une situation de synergie, non point additive mais potentialisatrice : les effets psycholeptiques du THC sont potentialisés par les effets psycholeptiques de l’alcool : l’animal chute lourdement. C’est cette rencontre que je qualifiais d’explosive entre le cannabis et l’alcool. Il faut ajouter, toujours pour se démarquer de la banalisation de l'usage fait du cannabis dans certains pays, que les produits qui arrivent sur notre territoire ne viennent pas que des états du sud, mais aussi des états du nord qui, par le jeu des sélections génétiques, des conditions de culture optimales, ont permis de décupler parfois la teneur de ce principe actif. C'est comme la différence qui existe lorsqu'on parle de l’alcool à 0,50 gramme ou à 2,50 grammes : dans un cas, c’est l’empathie, la langue qui se délie, la convivialité des banquets ; dans l'autre c’est l’ivresse et toutes les conséquences qui lui sont attachées. Quid maintenant de la consommation du cannabis et de celle de l'alcool ? Au plan expérimental (accordons-nous que si nous expérimentons chez l’animal, c'est pour aboutir à des transpositions, et quand celles-ci dérangent les idées reçues, cela n'est pas de nature à remettre en question les résultats obtenus), lorsqu'on donne répétitivement à un animal un agoniste des récepteurs CB1, on intensifie sa prise d’alcool. A l’opposé, les agents qui bloquent les récepteurs CB1 aux cannabinoïdes ont pour effet de diminuer cette prise d'alcool et semblent pouvoir - 49 - constituer des outils intéressants pour envisager des sevrages alcooliques et pour maintenir la tempérance retrouvée. Quid maintenant du cannabis et de la cognition ? Celui qui n’est pas mon mentor, dans une album récent, nous dit : « Renaud se méfie du pétard et du chichon qui rend idiot ». De fait, au plan cognitif, le hachisch est de nature à perturber significativement la cognition. Je m'étonne que dans un pays qui consacre autant à l'éducation de ses enfants, on puisse à la fois souffler sur le feu et jeter de l'eau dessus. On ne peut pas, en ayant fumé « un pétard » le matin à 8h et en ayant fumé un autre entre 12h et 14h, avoir une scolarité normale. Il y a de ce fait une espèce d'éclipse dans l’activité cognitive. Ainsi, chez les souris knockout CB1, des souris qui par manipulation génétique n'expriment plus le récepteur sur lequel agit le cannabis, il est constaté une augmentation des performances mnésiques. Même les ligands endogènes exercent une pression frénatrice sur la cognition. Le fait d’être privé de ces seuls récepteurs au cannabinoïde augmente spontanément les performances cognitives. De la même façon, un bloquant des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, le SR 141- 716, améliore les performances cognitives. C'est exactement le contraire qui se produit quand, au lieu d’éteindre l'expression de ces récepteurs, on s’amuse à les stimuler avec une substance exogène qui a une longue rémanence et qui assure un degré de stimulation ô combien plus important que le tonus endogène, dit « endocannabinoïdergique ». Sur toutes les épreuves très classiquement mises en oeuvre pour appréhender les capacités cognitives et mnésiques de l'animal (dont je vous fais grâce), le cannabis a des effets extraordinairement détériorants. Non, on ne peut pas mener une scolarité normale sous l'emprise du hasch ! On notera que si la mémoire à court terme, la mémoire de travail, la « working memory » des Anglo-saxons est perturbée par le haschisch, la mémoire à long terme ne l’est pas. Je m’applique à faire une distinction entre neurotoxicité, psychotoxicité et dopaminergiques ; réservant par exemple l’imputation d’une neurotoxicité de l'ecstasy sur les neurones sérotoninergiques. Il n'y a pas d'éléments dans la littérature permettant d'affirmer que le hachisch est neurotoxique, au sens où il détruirait des populations neuronales, mais il est psychotoxique en ce qu’il perturbe gravement certaines fonctions cérébrales et en particulier les fonctions cognitives. Un autre aspect a été effleuré par Bernard ROQUES : le cannabis dans ses relations avec l'héroïnomanie. C'est un constat que tout le monde a fait de - 50 - longue date, il n'est pas d'individu ayant sombré dans l’héroïnomanie qui n'ait abusé préalablement du cannabis. S'agit-il d'une simple rencontre fortuite parce que, pour se procurer le cannabis, il faut aller dans les quartiers où l’on vend l’héroïne ? Il y aurait un âge où l’on aurait seulement les moyens d'acquérir l’un et, quand on aurait grimpé dans la capacité « d'arracher le sac aux vieilles », on aurait la possibilité d’accéder à l'acquisition de l’héroïne. Ce serait ainsi seulement fortuit. Non ! cela n’est pas fortuit ; tout ce qui a été récemment développé au plan de la neurobiologie permet de comprendre et d’expliquer cela. C'est en particulier l'explication que donnait Bernard ROQUES qui est le signataire du papier dans lequel il montre (c'est un très beau papier, de la très belle revue Science) que les souris qui ont été, par manipulation génétique, privées des récepteurs de type CB1 ne s’auto-administrent plus d’héroïne. Elles ne veulent pas en prendre ? on va leur en donner ! et on leurinjecte répétitivement de l’héroïne. Lorsqu’on arrête, ces souris ne développent virtuellement pas de manifestations d'abstinence. Comment imaginer qu'un animal qui n’éprouve plus les plaisirs de l’héroïne et ne souffre plus de l’arrêt de l’administration de celle-ci sombre dans son utilisation ? C’est un argument extrêmement important pour démontrer les connivences, les familiarités extrêmes existant entre le cannabis et l’héroïne. Il existe si besoin des éléments complémentaires à cette démonstration. Ainsi, des animaux rendus dépendants au ^9THC, lorsqu'on leur administre l'antagoniste des récepteurs CB1, le SR 141716, développent des manifestations d'abstinence. Si maintenant l'animal est rendu dépendant à l’héroïne, on peut précipiter chez lui un syndrome d’abstinence en lui administrant l’antagoniste des récepteurs cannabinoïdes, le SR 141716. Symétriquement, un animal étant rendu dépendant au ^9THC, on peut précipiter chez lui un syndrome d’abstinence en bloquant les récepteurs opioïdes de type mu, par la maloxone. On est donc dans un système où le croisement est extrême. Arrêtons de dire que les relations entre la dépendance à l’héroïne et l'usage du cannabis sont purement et simplement fortuits. Abordons maintenant le cannabis et les éléments de décompensation des états pré-schizophréniques. On ne peut dire que le fait de consommer du cannabis rendra inévitablement schizophrène, mais s’il existe une vulnérabilité qui paraît dépendre d'éléments neuro-développementaux, le risque devient manifeste. L’hypothèse qui prévaut actuellement stipule qu'au cours de la vie intra-utérine, une infection virale troublerait la mise en place du système dopaminergique mésocortical et que cette hypoactivité du système - 51 - dopaminergique mésocortical se révélerait à la période de l’adolescence et audelà. Cela se traduirait en particulier par des manifestations dites déficitaires de la schizophrénie. Pendant la période de l'adolescence, le trouble n’est pas bien perceptible, encore que l’on s’applique actuellement à trouver des marqueurs qui révéleraient cette vulnérabilité. Il serait extrêmement intéressant de les connaître, cela permettrait d’indiquer à ceux qui en sont les porteurs d’être remarquablement vigilants vis-à-vis de l’usage d’un certain nombre de drogues ! Il semble que cette hypoactivité du système mésocortical soit associée à des manifestations déficitaires et que le recours au hachisch ait pour effet de relancer en quelque sorte ce système déficient. De là une perception remarquablement plaisante de l'effet du produit qui, de l'usage, vire bientôt à l’abus. Cela a alors pour effet de stimuler un autre système dopaminergique, mésolimbique celui-là, en regard de récepteurs D2 et D3, dont l’hyper stimulation se traduirait par les expressions positives de la schizophrénie (délire, hallucinations, agitation) et ce serait la décompensation psychotique. Je me réfère au dernier numéro du British Medical Journal qui ne date que de novembre 2002, avec l’étude du Docteur ZAMIT, il est montré clairement que le hachisch est un facteur de décompensation d'un état pré-schizoïde. Une autre étude du British Medical Journal qui a suivi une cohorte de 1600 adolescents australiens de 15-17 ans pendant sept ans a regardé ce qu'il advenait chez ceux qui consommaient du hachisch et ceux qui n'en consommaient pas. Il a détecté chez les filles (c’est intéressant, il y a là une discrimination dont elles voudront bien excuser l’auteur) l'émergence de syndromes dépressifs ou de troubles anxieux corrélés à l'usage du produit et ceci sans recourir à des consommations extraordinaires puisqu'elle est de l'ordre d'une utilisation hebdomadaire. Au total, pour paraphraser Renaud et pour conclure : « Non vraiment, croyez-m’en, le chichon, c’est pas bon ! » M. LE PRESIDENT. - Merci Monsieur COSTENTIN. Pr MURA. – Mesdames, messieurs, chers collègues, tout d'abord je voudrais rectifier le titre qui m'a été attribué sur la plaquette, je ne suis pas viceprésident de la Société de chimie analytique mais président de la Société française de toxicologie analytique. Dans l'exposé qui va suivre, je m'exprime en mon nom en tant que toxicologue mais aussi en tant que président de cette société dans laquelle nous travaillons depuis longtemps sur le sujet de la conduite automobile, et ce que je vais vous dire relève d'un consensus non seulement national (je parle au niveau des toxicologues) mais le plus souvent d'un consensus international puisque, dans - 52 - les congrès internationaux, nous avons exactement les mêmes conclusions. Lorsqu'il s'agit de sujets portant litige, je les ai occultés de ma présentation. Tout d'abord, à propos de la dangerosité des produits, il y a lieu de distinguer les risques pour soi-même (cela est valable pour toutes substances) et il faut, en termes d'information à venir auprès des jeunes, insister sur l'extrême dangerosité de l'ecstasy. Nous, toxicologues, nous avons l'habitude de voir des cas médicolégaux apparaître après la prise de deux comprimés d'ecstasy au cours d'une rave partie. Si nous en avons le temps, je pourrai expliquer pourquoi, ce n'est pas une toxicité directe de l’ecstasy mais un problème biochimique derrière, un problème d’hyper hydratation globale qui se traduit en passage en réanimation. Parfois, le sujet décède plusieurs jours voire une semaine après. Il y a lieu d’alerter la population des jeunes sur ce problème. S’agissant du cannabis, il a une toxicité somatique non négligeable, des pathologies psychiatriques pouvant être lourdes. Des cas médicolégaux apparaissent. Je voudrais citer cet exemple que j'ai eu à traiter il y a une semaine, c'était un jeune de 25 ans retrouvé mort dans son lit pour une pneumopathie d'inhalation, ce que l'on appelle le syndrome de Mandelson qui est classique avec l'alcool et que nous commençons à découvrir avec le cannabis. Dans le sang de ce jeune homme, il n’y avait que du cannabis, aucun autre produit toxique. Il avait inhalé ses vomissements dans un état d’ivresse cannabique. Il y a aussi les risques pour autrui, les risques pour la femme enceinte, les risques en milieu professionnel et celui de la conduite automobile. Aujourd’hui, je m’attacherai à parler de ces risques pour autrui. Pour le seul cannabis, la pléiade des effets cognitifs, des effets sur le comportement est de nature à fortement altérer les capacités à conduire un véhicule ou à occuper un poste à risque en entreprise. En préambule, à propos de la conduite automobile, je voudrais dire qu’il existe un consensus. Un congrès international a lieu tous les ans, le congrès de l’ICATS, il n'y a aucune équivoque quant à la dangerosité de ce produit sur la conduite automobile, mais je pourrai m’exprimer plus sur ce sujet tout à l’heure. Concernant les postes à risque en entreprise, je ne m’appesantirai pas aujourd’hui sur ce thème, c'est un sujet qu'il faut développer dans notre pays, nous sommes en retard par rapport à d’autres, notamment l'Italie qui a pris les choses en main de façon très sérieuse depuis un ou deux ans. Pour illustrer ce problème, je cite la question d’un confrère médecin du travail : « Pensez-vous qu’un cariste fumant 6 « joints » par jour soit apte à son poste ? Que me conseillez-vous ? » ! - 53 - Enfin, ce problème peut constituer une menace croissante pour la collectivité, c’est pourquoi nous réalisons des dépistages à l'embauche dans une centrale nucléaire de ma région. De 1995 à 1999, sur 107 dépistages à l'embauche, sur des postes de sécurité, nous enregistrions 1,8 % de résultats positifs contre 12,8 % sur 2000 et 2001, ce qui est inquiétant. S’agissant de l’accidentologie routière, je vous exposerai quelques données. Une étude faite en 1992 par SCHERMANN et ses collaborateurs a été très largement reprise dans le livre blanc. Elle concernait 2 938 conducteurs hospitalisés suite à un accident sur la voie publique, les analyses ont été réalisées sur le plasma par immunochimie. Parmi les responsables, le cannabis représentait 6,6 %. Il avait été conclu que le cannabis était peu responsable de ce genre de problème. En réalité, on peut considérer que le taux de 6,6 % est déjà énorme. Effectivement, c’est inférieur à toutes les études récentes mais c'est énorme parce que tel que le protocole analytique a été fait, c’est-à-dire par test immunochimique sur du plasma, le seuil de 20 nanogrammes par millilitre est rarissime, il faut que ce soit juste après avoir fumé un joint. Plus récemment, il y a eu un certain nombre d'études épidémiologiques. En 1998, Pierre MARQUET de Limoges a participé à une étude multicentrique : 296 conducteurs impliqués dans un accident corporel et 278 témoins. Le protocole était le recueil d’urines et des tests immunochimiques mais après confirmation des cas positifs. Ils ont obtenu les résultats suivants : 13,9 % chez les conducteurs, 7,5 % chez les témoins. Les opiacés étaient très représentés, ce qui est très étonnant. Il devait y avoir un problème lié à une administration d'opiacés lors de la prise en charge hospitalière. Pour les amphétamines, ce sont les prévalences classiques que nous rencontrons dans toutes les études ; la cocaïne arrive loin derrière dans notre pays. En 1999, une étude multicentrique présentée par Gilbert PEPIN portait sur 164 conducteurs impliqués dans un accident grave ou mortel, le cannabis était présent dans 16 % des cas, les opiacés dans 3 %, les amphétamines dans 0,7 %. L’inconvénient de cette étude est que la population est faible, un autre inconvénient est qu’il n'y a pas de population témoin, mais l’avantage est quelle a été réalisée sur le sang, par la chromatographie phase gazeuse – Spectrométrique Masse qui est la technique actuelle la plus fiable et la seule valable pour ce genre de détermination. C'est une étude d'impact. 16 % des conducteurs avaient consommé dans les heures précédentes, ce qui est certainement supérieur à la moyenne de ce que l'on peut observer dans la population française. - 54 - En 2000, KINTZ dans la région de Strasbourg a fait une étude portant sur 198 conducteurs impliqués dans un accident corporel, les pourcentages sont sensiblement équivalents avec environ 10 % pour le cannabis, 11 % pour l'alcool, 2 % pour les opiacés, et des pourcentages plus faibles pour l’ecstasy et la cocaïne, là encore tous âges confondus, incluant des personnes âgées. Nous avons réalisé une étude entre 2000 et 2001 chez 900 conducteurs impliqués dans un accident corporel. La comparaison a été faite avec 900 témoins, et nous avons étudié tous les psychotropes licites et illicites, le tout a été fait sur le sang par les méthodes les plus performantes à l'heure actuelle, que ce soit pour screener les médicaments, l'alcool ou les stupéfiants. Cette étude a été réalisée à Poitiers, Limoges, Le Havre, Grenoble, Lyon et Strasbourg. Elle sera publiée dans les semaines qui suivent dans Forensic Science International qui est une revue de toxicologie de bon niveau. Ceci fait suite à des communications de ma part dans bon nombre de congrès ou colloques, et entre autres à l'Académie nationale de médecine. La population est bien distribuée en fonction des tranches d'âge. Nous observons une imprégnation alcoolique chez les conducteurs quel que soit l'âge, avec un pic entre 27 et 40 ans, mais une différence significative entre les conducteurs et les témoins. En estimation du risque relatif par le calcul des odds ratio et en prenant en compte les concentrations de l’alcool, on observe une augmentation presque exponentielle au fur et à mesure de l’augmentation des alcoolémies. Je n'apprends rien à personne puisque cela a été très largement démontré, notamment pas les travaux du Professeur GOT. Pour le cannabis, nous observons des différences entre les conducteurs et les témoins significatives, surtout dans la tranche des moins de 27 ans, et ce d'autant plus que le nombre de cas positifs est suffisant pour être interprété au niveau statistique. Chez les moins de 27 ans, 20 % de sujets étaient positifs au THC (il s'agit de THC seul dans le sang), donc des sujets qui avaient fumé dans les heures précédentes, versus 9 % des témoins, ce qui était déjà très étonnant -9 % des témoins qui étaient des gens qui arrivaient à l'hôpital pour une toute autre cause, par exemple une appendicite, avaient fumé dans les heures qui précédaient. Concernant les cas positifs, dans 60 % des cas le THC était seul, dans 32 % il était associé à l'alcool, 5 % à des médicaments et 3 % à un autre stupéfiant. Pour la morphine, les différences étaient significatives entre les conducteurs et les témoins, et cela quel que soit l’âge. - 55 - Tout cela nous a permis de déterminer le risque relatif chez les moins de 27 ans. Avec le cannabis seul, la fréquence d'accidents a été multipliée par 2,5 ; avec l’alcool seul, le risque est de 3,8. Avec THC plus alcool, le risque est de 4,8, avec la morphine de 9 et avec les benzodiazépines de 1,7. Nous avons voulu savoir si les concentrations de THC dans le sang influaient sur les odds ratio, donc sur les facteurs de risque. En prenant une valeur limite, inférieure et supérieure de 2 (valeur qui nous permet d'avoir un échantillonnage important d'un côté comme de l'autre), vous voyez qu'il n'y a pas de différence significative, ce qui se traduit par des odds ratio sensiblement identiques. La dernière étude, en attendant les résultats de l'étude issue de la loi GAYSSOT, ne permet que de confirmer cette importance de présence de cannabis et de principes actifs du cannabis dans le sang chez les conducteurs impliqués dans un accident mortel. Les analyses ont été réalisées à l’issue de la loi GAYSSOT, par 19 experts. Nous avons regroupé 3 751 dosages. Le THC, tous âges confondus, est présent dans 13,8 % des cas, 3,6 % pour les opiacés, 0,8 % pour la cocaïne, 1,7 % pour les amphétamines. Lorsqu'on regarde les jeunes de moins de 27 ans, pour comparer avec l'étude que je vous ai montrée tout à l'heure, dans le cadre d’accidents mortels et non plus corporels, la prévalence est encore plus importante puisque, sur 1 150 analyses sanguines, le THC seul était présent dans 25 % des cas. Un quart des conducteurs avait consommé du cannabis dans les heures précédentes. Je n'ai pas intégré la notion de responsabilité, c'est une étude d'impact. Elle le sera par l'équipe du Professeur GOT lorsqu’ils exploiteront toutes les données issues de la loi GAYSSOT. Toujours dans cette même observation, chez les jeunes de moins de 27 ans, 3,2 % avaient des stupéfiants associés. Maintenant, je voudrais vous dire quelques mots sur la mise en évidence de cette conduite sous influence de stupéfiants. En termes de dépistage, nous avons la possibilité d’utiliser les tests rapides au bord des routes. S’agissant des milieux biologiques qui permettent de le faire, les urines présentent un avantage, de nombreux tests existent qui sont fiables, mais également de nombreux inconvénients. D'abord, ce n'est pas pratique, même s’il est possible d'envisager cela dans des stations-service en utilisant des toilettes publiques ou au niveau des péages d’autoroute. - 56 - Autre inconvénient, c’est qu’il ne reflète pas un usage récent. On peut trouver, en particulier pour le cannabis, des cannabinoïdes dans l'urine pendant plusieurs jours voire plusieurs semaines s'il s'agit d'un consommateur régulier. Avec la sueur, dont l’avantage est d’être facilement accessible, l'inconvénient est la contamination par l'environnement qui est évidente avec le cannabis puisqu'il s'agit de fumer, mais qui est aussi très importante avec des substances comme la cocaïne très volatiles. De toute manière, il n'existe pas de tests disponibles. Enfin, la salive est potentiellement un milieu intéressant, facilement accessible, et reflète un usage récent. L'inconvénient est qu’il n'existe actuellement toujours pas de test fiable, pour la raison que, dans la salive comme dans la sueur, on retrouve le THC, le principe actif, mais pas le métabolite que l’on retrouve dans l’urine. Or, jusqu’à présent, toute l’industrie du diagnostic et principalement américaine a axé ses tests sur le dépistage de ce métabolite carboxylé du THC que l’on retrouve dans l'urine car c’est une histoire de marché financier. Actuellement, au vu de toutes les mesures prises en Europe, notamment dans le cadre de la sécurité routière, il paraît qu'on commence à intéresser les Américains et qu'ils se sont penchés sur le problème. Les antico